碱促进[4+2]环化反应高效构建三芳基取代α-吡喃酮

研究人员针对多取代α-吡喃酮合成难题，开发了无过渡金属参与的碱促进[4+2]环化新策略。该研究通过共轭加成、C?O键形成与断裂的协同过程，实现了从易得原料高效构建三芳基α-吡喃酮，具有原子经济性高和环境友好的双重优势。

　　

在有机合成领域，多取代杂环化合物的高效构建一直是挑战性课题。α-吡喃酮（α-pyrone）作为重要结构单元，广泛存在于天然产物和药物分子中，其三芳基取代衍生物的生物活性尤为显著。然而传统合成方法往往依赖贵金属催化剂，存在成本高、环境污染等问题。如何通过原子经济性路径实现这类分子的绿色合成，成为亟待解决的科学问题。

针对这一挑战，研究人员在《European Journal of Organic Chemistry》发表创新性成果。他们设计出碱促进的[4+2]环化新策略，成功实现了三芳基α-吡喃酮的高效合成。该工作突破性地采用氢氧化钾作为温和碱催化剂，通过分步机理研究证实反应经历共轭加成、分子内C?O键形成和酯基断裂的关键过程。特别值得注意的是，该方法无需过渡金属参与，反应原料简单易得，且产物收率最高达92%，展现出优异的原子经济性和官能团兼容性。

关键技术方法包括：1）核磁共振（NMR）追踪反应机理；2）高分辨质谱（HRMS）确认中间体结构；3）X射线单晶衍射确定产物绝对构型；4）底物范围拓展实验评估反应普适性。

【反应条件优化】
通过系统筛选碱催化剂、溶剂和温度参数，确定氢氧化钾/DMSO体系在80℃下为最优条件。对照实验证实碱性环境对C?O键的形成具有决定性作用。

【底物适用范围】
研究测试了28种不同电子效应的芳基烯酮底物，包括给电子基（-OMe、-Me）和吸电子基（-NO₂、-CF₃）取代衍生物，均能以中等至优秀收率获得目标产物，证明该策略具有广泛适用性。

【机理研究】
捕获到关键中间体β-羟基酮，并通过¹⁸O同位素标记实验证实酯基氧原子来源于氢氧化钾。提出反应经历Michael加成、分子内亲核取代和消除的三步机理。

该研究突破传统金属催化范式，为多取代α-吡喃酮的绿色合成提供新思路。其创新性体现在：1）首次实现碱促进的[4+2]环化构建三芳基α-吡喃酮；2）反应条件温和且避免使用贵金属；3）机理研究为类似转化提供理论指导。这项工作不仅丰富杂环化合物合成方法学，对药物分子绿色合成工艺开发也具有重要参考价值。