新型HIV衣壳蛋白抑制剂的理性设计、合成与构效关系研究：高效抗病毒活性的突破

为解决HIV治疗中药物耐药性、代谢稳定性差等挑战，研究人员基于PF74和11L结构优化，设计出靶向NTD-CTD界面的新型HIV衣壳蛋白(CA)抑制剂。其中IC-2b4对HIV-1的EC50达0.08 μM，效力超PF74三倍；IC-2a4对HIV-2的EC50仅0.01 μM，较PF74提升221倍。分子动力学模拟揭示其通过增强CA结合稳定性实现多阶段抑制，为开发新一代抗HIV药物提供重要依据。

　　

艾滋病（AIDS）作为由人类免疫缺陷病毒（HIV）引发的全球性健康威胁，尽管联合抗逆转录病毒疗法（cART）已显著改善患者预后，但药物耐药性、毒副作用和无法根治等问题仍亟待突破。HIV衣壳蛋白（CA）因其在病毒复制早期（参与逆转录和核转运）和晚期（介导病毒颗粒组装）的双重关键作用，成为极具潜力的治疗靶点。传统CA抑制剂如PF74虽能结合NTD-CTD界面，但存在抗病毒效力不足（EC₅₀ = 0.52 μM）和代谢半衰期短（t_1/2(HLM) = 1.3分钟）的缺陷。

为攻克这一难题，中国某研究机构团队以PF74和自主开发的先导化合物11L为基础，通过理性药物设计策略，系统优化分子结构：一方面引入多样化芳香环增强与CA氨基酸残基的相互作用，另一方面采用生物电子等排策略提高Fsp³值（衡量分子复杂度的指标）以改善代谢稳定性。研究最终获得32个新型化合物，其中IC-2b4对HIV-1的半数有效浓度（EC₅₀）降至0.08 μM，较11L效力翻倍；而IC-2a4对HIV-2的EC₅₀更达0.01 μM，创下221倍于PF74的惊人提升。

关键技术方法包括：表面等离子共振（SPR）验证化合物与CA的直接结合；分子动力学（MD）模拟解析结合模式差异；单轮感染实验（SRI）阐明作用机制；MTT法评估细胞毒性和抗病毒活性。

【化学合成】
通过HATU介导的酰胺缩合反应构建核心骨架，采用Boc保护策略实现定向修饰，最终获得含氟苯丙氨酸衍生物等三大系列化合物。

【抗病毒活性】
在MT-4细胞模型中，IC-2b4对HIV-1 III_B株的抑制效力是PF74的6.5倍，且对HIV-2 ROD株同样有效，突破现有CA抑制剂对HIV-2活性不足的瓶颈。

【作用机制】
SPR证实IC-2b4与CA的平衡解离常数（K_D）达纳摩尔级别；MD模拟显示其比PF74多形成3个氢键和2个π-π堆积作用，完美解释活性提升的结构基础。SRI实验证实该系列化合物能同时干扰早期逆转录和晚期病毒组装。

【代谢稳定性】
代表性化合物的肝微粒体半衰期（t_1/2(HLM)）较PF74延长3倍以上，临床前参数显著优化。

这项发表于《European Journal of Medicinal Chemistry》的研究，不仅证实NTD-CTD界面作为药物靶点的可成药性，更通过结构-活性关系的系统解析，为开发广谱、高效、耐耐药的新型抗HIV药物奠定基础。特别值得关注的是，针对HIV-2的突破性活性数据，为应对该亚型在全球（包括中国）的扩散趋势提供了前瞻性解决方案。研究团队提出的"多环协同修饰"策略，也为其他病毒衣壳靶向药物的设计提供了普适性范式。