新型选择性GPR17拮抗剂的发现：为糖尿病与肥胖治疗策略开发提供药理学工具

本研究针对代谢疾病治疗中GPCR靶点开发的瓶颈问题，通过高通量筛选发现两种新型GPR17拮抗剂（化合物978和527）。这些化合物能选择性抑制GPR17介导的Gαi/o、Gαq和β-arrestin信号通路，并通过结构-活性关系研究揭示其分子机制。其中化合物978可促进肠内分泌细胞GLP-1分泌，为糖尿病和肥胖治疗提供了新工具。

　　

代谢疾病如糖尿病和肥胖已成为全球健康挑战，现有GLP-1受体激动剂虽有效但存在成本高、胃肠道副作用等问题。G蛋白偶联受体(GPCR)作为药物开发"金矿"，其中孤儿受体GPR17的调控作用引人注目——既往研究发现，敲除Gpr17能通过脑-肠轴改善代谢稳态，但缺乏高选择性拮抗剂阻碍其临床转化。

美国国立卫生研究院支持的研究团队通过高通量β-arrestin招募实验，从30万化合物库中筛选出两种新型GPR17拮抗剂（978和527）。这些化合物能特异性阻断MDL29,951诱导的Gαi/o、Gαq和β-arrestin信号，对P2Y和CYSLTR受体无交叉反应。通过Schild分析和同源建模，揭示978是MDL的竞争性拮抗剂，其衍生物793还能增强肠内分泌细胞的GLP-1分泌。该研究为代谢疾病治疗提供了新靶点工具，论文发表于《European Journal of Medicinal Chemistry》。

关键技术包括：1）基于DiscoveRx PathHunter?的β-arrestin高通量筛选；2）Gαi/o/cAMP、Gαq/Ca²⁺多通路验证；3）Schild回归分析拮抗机制；4）人源GPR17同源建模；5）小鼠肠内分泌细胞GLP-1分泌检测。

【Assay design, optimization, and miniaturization for HTS】
研究团队选用β-arrestin招募作为主要筛选指标，建立1536孔板高通量体系。通过优化GPR17长亚型(hGPR17L)表达条件，实现Z'因子>0.5的稳定检测窗口。

【Discussion】
新发现的化合物克服了现有工具药（如HAMI3379）的选择性缺陷。特别值得注意的是，978通过竞争MDL结合位点发挥作用，其促进GLP-1分泌的作用提示GPR17拮抗可能模拟了肠道Gpr17敲除的生理效应。

结论部分强调：1）两种新型拮抗剂为研究GPR17在代谢调控中的作用提供专属工具；2）化合物978的GLP-1促泌作用揭示了脑-肠轴调控新机制；3）研究为开发靶向GPR17的糖尿病/肥胖药物奠定基础。讨论指出，未来需解决GPR17在中枢神经系统（如AgRP神经元）与外周（如肠内分泌细胞）的双重调控关系，并评估长期用药对髓鞘形成的影响。