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针对 NLRP3 炎症小体异常激活引发的炎症疾病，研究人员设计合成新型非磺酰脲类抑制剂。发现化合物 B6，其 IC50为 10.69 nM，抑制效力优于 MCC950，且肝毒性更低，为相关疾病治疗提供新候选药物。
炎症，如同体内不受控的 “战火”，会悄然侵蚀健康。由 NLRP3 炎症小体（一种细胞质蛋白复合物，由 NLRP3、ASC 和 Pro-caspase-1 组成）异常激活引发的 “炎症风暴”，正成为多种疾病的幕后推手。从炎症性肠病到动脉粥样硬化，从糖尿病并发症到神经退行性疾病，NLRP3 的过度活化就像失控的扳机，不断加剧病情。尽管靶向 NLRP3 的治疗策略备受期待，但首款进入临床试验的抑制剂 MCC950 却因肝毒性折戟，后续候选药物如 GDC-2394、Selnoflast 等也因毒性或疗效局限难以突破，开发安全高效的新型抑制剂迫在眉睫。
在这样的背景下，国内研究团队（受国家自然科学基金等项目支持）开展了一项关键研究。他们以非磺酰脲类化合物 Ex2AH 为基础，通过巧妙调整氮原子位置并引入氨基甲酸酯和脲结构，设计合成了一系列新型 NLRP3 抑制剂，相关成果发表在《European Journal of Medicinal Chemistry》。
研究主要采用分子对接分析化合物与 NLRP3 的结合模式，并通过细胞毒性实验（检测人肝细胞系和小鼠原代肝细胞活力）、炎症因子检测（ELISA 法测定 IL-1β 分泌）、体内疾病模型（系统性炎症、腹膜炎、结肠炎小鼠模型）等技术方法，评估候选化合物的效力与安全性。
设计与构效关系（SAR）研究
通过分子对接分析 Ex2AH 的活性形式化合物 1 与 NLRP3 NACHT 结构域的结合模式，发现其六氢 - s - 茚满部分占据 NLRP3 四个亚结构域（NBD、HD1、WHD、HD2）形成的疏水腔，脲部分与 Arg578 形成双齿氢键。以此为基础，研究团队通过结构修饰开发出新型非磺酰脲类抑制剂。
关键化合物 B6 的体外活性
代表性化合物 B6 展现出强大的特异性抑制能力，其抑制 NLRP3 炎症小体激活的 IC50为 10.69 nM，优于 MCC950（14.08 nM）。在 500 μM 浓度下，B6 在人肝细胞系和小鼠原代肝细胞中的细胞活力均 > 95%，而 MCC950 则 < 82%，显示出显著更低的肝毒性。机制研究表明，B6 不抑制 LPS 诱导的 NLRP3 炎症小体启动，而是通过直接结合 NLRP3 并破坏 NEK7-NLRP3 相互作用，阻断炎症小体组装，且对 AIM2、NLRP1 或 NLRC4 炎症小体无抑制作用。
体内疗效验证
在多种 NLRP3 驱动的疾病模型中，B6 表现出优于 MCC950 的治疗效果。无论是系统性炎症模型中血清 IL-1β 水平的降低，还是腹膜炎、结肠炎模型中炎症症状的缓解，B6 均展现出更强的疗效，证实了其在体内的有效性。
结论与意义
这项研究成功开发出无呋喃和磺酰脲结构的新型 NLRP3 抑制剂 B6，其高效低毒的特性突破了传统磺酰脲类化合物的局限。通过直接干扰 NLRP3 与 NEK7 的相互作用，B6 为炎症性疾病治疗提供了全新作用机制的候选药物，有望解决现有抑制剂的毒性难题，为临床转化开辟新路径。其在多种动物模型中的优异表现，为进一步开展临床研究奠定了坚实基础，也为 NLRP3 相关疾病（如 IBD、NASH 等）的治疗带来新希望。
