编辑推荐：
该综述聚焦 cGAS-STING 通路在心血管疾病（CVDs）中的作用。阐述其信号级联核心组件，探讨该通路参与心肌缺血 / 再灌注损伤、心肌病等多种 CVDs 的机制，总结调节该轴的生物活性小分子及其临床潜力，分析治疗局限性与解决方向。
1. 引言
环鸟苷酸 - 腺苷酸合成酶（cGAS）与内质网相关干扰素基因刺激因子（STING）是 Ⅰ 型干扰素反应的关键元件。cGAS 感知微生物 DNA 和自身 DNA，使其成为自身免疫、无菌炎症反应和细胞衰老的关键机制。cGAS/STING 轴慢性异常激活会引发炎症和自身免疫疾病，其在心血管疾病（CVDs）等炎症相关疾病中的作用日益凸显。对 cGAS-STING 通路生物学的深入了解，推动了可抑制该轴的小分子药物发现。本综述概述该信号级联的主要组件，讨论其在 CVDs 中的作用机制，总结调节该轴的生物活性小分子及其临床应用，分析治疗局限性并提出解决策略。
2. cGAS-STING 信号轴概述
cGAS 是 STING 的上游 DNA 感应核苷酸转移酶，该信号轴检测病原核外 DNA 并启动 Ⅰ 型干扰素先天免疫激活，是先天免疫反应的组成部分。cGAS 属于核苷酸转移酶家族，STING 有多种别名。cGAS 可感应微生物双链 DNA（dsDNA），也可被内源性 DNA、线粒体释放 DNA 等激活，在自身免疫、无菌炎症和细胞衰老中起关键作用。在哺乳动物细胞中，cGAS 诱导合成环鸟苷酸 - 腺苷酸（cGAMP），其与 STING 结合后，STING 从内质网转运至高尔基体，招募 TANK 结合激酶 1（TBK1）和核因子 -κB（NF-κB）抑制剂激酶（IKK），分别磷酸化干扰素调节因子 3（IRF3）和 IκBα。磷酸化 IRF3 二聚体进入细胞核，激活 Ⅰ 型干扰素（IFN-I）和干扰素刺激基因（ISGs）表达；NF-κB 核转位增强促炎细胞因子如肿瘤坏死因子（TNF）和 IL-6 表达。STING 激活后被转运至内溶酶体降解。cGAS 和 STING 受转录、翻译后和蛋白质降解机制严格调控，该轴在组织稳态和宿主防御中至关重要，其功能障碍会激活促炎信号通路，导致炎症、自身免疫、退行性疾病和癌症。
3. cGAS-STING 在心血管疾病中的作用
3.1 心肌缺血 / 再灌注损伤
研究表明 cGAS 驱动心肌梗死（MI）引发的炎症，MI 相关缺血性细胞死亡诱导巨噬细胞吞噬细胞碎片，激活 cGAS-STING 轴、IRF3 活性和 IFN-I 表达。敲除 cGAS、STING、IRF3 或 IFNAR 可抑制 ISG 表达，改善小鼠 MI 后的存活率，抑制 IRF3 依赖性信号可减少炎症并防止与心力衰竭相关的心室重构。缺血性 MI 引发的核酸释放激活 cGAS-STING 通路，敲除 cGAS 可改善早期存活率、减少心脏重塑、促进血管生成并保留心室收缩功能，还可减弱关键炎症程序的激活，促进巨噬细胞 M2 极化。线粒体膜蛋白（Mitofilin/Mic60）缺失会诱导线粒体嵴损伤，通过促进心肌缺血 / 再灌注（I/R）小鼠 SLC25 失调，增加活性氧（ROS）产生和降低钙保留能力（CRC），还会促进线粒体 DNA（mtDNA）胞质释放，激活 cGAS-STING 轴并加重 I/R 损伤。Hippo 通路组件大肿瘤抑制激酶 2（Lats2）在急性心肌梗死（AMI）中上调，敲除 Lats2 可减轻 AMI 小鼠模型的心肌功能障碍和心肌细胞损伤，抑制线粒体分裂和 mtDNA/STING/p65 相关炎症。线粒体融合蛋白 2（MFN2）过表达促进线粒体融合，减少 mtDNA 胞质水平，逆转 TBK1-IRF3 激活及其诱导的炎症反应，改善糖尿病 MI/R 小鼠的心脏生理功能，敲除 MFN2 诱导的心肌损伤可通过 STING 拮抗剂 H-151 逆转。MI 诱导的心肌细胞和成纤维细胞坏死通过增加 SIRT6 激活 STING，抑制蛋白酶体介导的 STING 降解，STING 抑制剂改善 MI 后的心脏重塑，SIRT6 抑制剂可防止心脏纤维化并挽救 MI 后的死亡率。
3.2 心肌病
阿霉素诱导的心肌病中，阿霉素可激活 cGAS-STING 轴，敲低 STING 可改善阿霉素处理小鼠的存活率、心输出量，减少心肌炎症和细胞凋亡。cGAS-STING 轴在心脏内皮细胞中参与阿霉素诱导的心脏毒性，敲除 cGAS、STING 和 Irf3 可减轻阿霉素诱导的心脏毒性，内皮细胞特异性敲除 Sting 可预防阿霉素诱导的心脏毒性和内皮功能障碍，阿霉素通过 cGAS-STING 轴增加 CD38 表达，降低 NAD 浓度并促进线粒体病理。Z-DNA 结合蛋白 1（ZBP1）与 cGAS 协同感知 mtDNA，促进阿霉素诱导的心脏毒性。脓毒性心肌病（SCM）中，STING 激活参与其发病，LPS 诱导的小鼠心脏和新生大鼠心肌细胞（NRCMs）中磷酸化 IRF3 增加，TLR4 介导 LPS 诱导的 STING 激活，STING-IRF3 通过激活 NLRP3 诱导细胞焦亡导致 SCM。胰岛细胞自身抗原 69（ICA69）在脓毒症患者外周血单个核细胞（PBMCs）中升高，其敲除可改善脓毒症小鼠的存活率和心脏功能，抑制炎症细胞因子释放和铁死亡。线粒体醛脱氢酶 2（ALDH2）通过抑制 cGAS-STING 轴减轻 SCM。cGAS 介导的 cGAMP 生成直接激活 cGMP 依赖性蛋白激酶 1（PKGI），导致败血症期间低血压和组织低灌注。糖尿病心肌病（DCM）中，cGAS-STING 轴促进心肌细胞焦亡，棕榈酸（PA）触发线粒体损伤和 mtDNA 释放，激活 STING 和 TBK1 介导的 IRF3 磷酸化，诱导 IFN-I 表达和 NLRP3 活性。在肥胖相关高脂肪饮食（HFD）的 db/db DCM 小鼠模型中，PA 促进线粒体 ROS 过度产生，增强 mtDNA 胞质释放以激活 cGAS-STING 轴，STING 抑制剂 C-176 可阻断炎症和凋亡表型。 Meteorin 样激素（Metrnl）在糖尿病模型中下调，其过表达可减少心脏损伤和功能障碍，抑制 cGAS-STING 轴。La 相关蛋白 7（LARP7）在链脲佐菌素（STZ）诱导的 1 型 DCM 小鼠心肌组织中增加，其与 STING 相互作用抑制 STING 降解，敲低 STING 或 LARP7 可逆转高糖诱导的心肌损伤。扩张型心肌病中，核纤层蛋白 A/C 编码基因 LMNA 突变通过激活 cGAS-STING1/TBK1 轴，产生炎症细胞因子导致疾病，敲除 cGAS 可减少 LMNA 相关扩张型心肌病表型。LEMD2 的纯合错义突变（p.L13R）损害核膜破裂（NERs）修复能力，激活 cGAS/STING/IFN-1 通路，导致心脏重塑、衰老和致心律失常状态，人类扩张型心肌病心脏中 cGAS-STING 通路激活。
3.3 心脏纤维化
高血压心脏中，CD8+T 细胞通过 cGAS-STING 轴促进心脏纤维化早期发病，高血压 / 压力超负荷促进心肌细胞胞质 DNA 释放，诱导 NK 受体组 2 成员 D（NKG2D）配体视黄酸早期诱导 - 1（RAE-1）合成，激活 NKG2D + 穿孔素 + CD8+T 细胞，诱导应激心肌细胞凋亡，STING 激活还增加单核细胞趋化蛋白 - 1（MCP-1）表达，吸引巨噬细胞并驱动间质心脏纤维化。心肌缺血 / 再灌注（I/R）损伤诱导的心肌细胞损伤中，心肌细胞来源的小细胞外囊泡（Myo-sEVs）含有线粒体成分，与成纤维细胞融合触发心脏纤维化，Myo-sEVs 携带 Ambra1，I/R 损伤促进 Ambra1+Myo-sEVs 释放，激活成纤维细胞 cGAS/STING 轴促进其活化和增殖，敲除 Ambra1 可抑制缺血性心肌纤维化。
3.4 心脏肥大
心脏肥大中，STING 表达在人类和小鼠肥厚心脏中上调，敲除 STING 通过抑制内质网应激（ERS）减轻主动脉缩窄诱导的心脏肥大，抑制炎症反应、巨噬细胞浸润和纤维化，ERS 正向调节血管紧张素 II（Ang II）刺激的 STING。慢性肾脏疾病（CKD）中，心肌线粒体氧化损伤诱导的 mtDNA 释放激活 STING-NF-κB 通路，通过鸟氨酸脱羧酶（ODC1）- 腐胺代谢通量驱动心脏肥大，抑制心肌线粒体 - STING-NF-κB-ODC1 通路可减少 CKD 中的心脏肥大。Gasdermin D（GSDMD）和 STING 激活产生前馈级联，促进心脏肥大，在小鼠和人类肥厚心肌中 GSDMD 异常激活，敲除 GSDMD 可减少 Ang II 或横向主动脉缩窄诱导的心脏肥大和心肌细胞焦亡，Ang II 介导的焦亡促进线粒体功能障碍、刺激 STING 并诱导 GSDMD 介导的心脏肥大。环指蛋白 5（RNF5）通过 K48 连接的多泛素化促进 STING 降解，减轻病理性心脏肥大；去泛素化酶（DUBs）OTU 结构域包含蛋白 6a（OTUD6a）通过去泛素化稳定 STING，在小鼠和人类肥厚心脏中表达上调，敲除 OTUD6a 可减轻心室肥大 / 功能障碍，STING 抑制可预防 OTUD6a 过表达诱导的炎症和心肌细胞肥大。
3.5 心力衰竭
压力超负荷诱导的心力衰竭中，cGAS-STING 轴在横向主动脉缩窄（TAC）小鼠左心室中激活，表现出明显的心脏重塑和左心室功能障碍，抑制 cGAS 可改善早期存活率、心脏重塑并减少炎症。心肌细胞 STING 活性通过 NF-κB 介导的炎症驱动肥厚相关心力衰竭，cGAS-STING 轴与 DNA 感应 AIM2 炎症小体相互作用，在衰竭心脏中引发持续炎症，肉碱乙酰转移酶（CRAT）缺失增强胆固醇分解代谢，促进 mtDNA 释放到胞质，诱导 cGAS-STING-IFN-I 活性，IFN-1 活性上调 AIM2 合成并激活 AIM2 炎症小体，导致心肌细胞焦亡。异丙肾上腺素诱导的循环线粒体通过激活 cGAS，在穹窿下器官内皮中促进神经炎症，激活心力衰竭小鼠的交感神经过度驱动，敲除 cGAS 可逆转这些负面效应。
3.6 主动脉夹层
STING 激活促进主动脉瘤和夹层（AAD）形成，受损平滑肌细胞（SMC）的 DNA 片段被巨噬细胞吞噬，合成 cGAMP 激活 cGAS/STING/IRF3 轴，IRF3 诱导基质金属蛋白酶 - 9（MMP-9）表达，导致细胞外基质降解，产生 AAD。激活转录因子 3（ATF3）在人类散发性 AAD 组织和小鼠 AAD 模型中表达增加，ATF3 缺失导致 P21 泛素化降解，VSMC DNA 修复受损，形成微核，激活 cGAS-STING 通路，诱导 VSMC 表型转换和凋亡，敲低 STING 可减轻 ATF3 缺失诱导的 AAD。中性粒细胞胞质因子 1（Ncf1）缺失通过促进 Nrf2 泛素化和降解，激活 STING 通路，加剧 Ang II 诱导的 AAD。
3.7 HFD 诱导的心脏损伤
HFD 诱导心脏损伤中，Akt2/AMPK 双敲除加剧 HFD 诱导的心脏重塑和收缩异常，HFD 激活 cGAS-STING 轴并抑制 ULK1 磷酸化，抑制 cGAS-STING 轴可减轻棕榈酸诱导的心肌细胞收缩功能障碍。HFD 通过激活 STING 通路诱导心肌细胞铁死亡，PA 时间依赖性激活 STING 通路，敲低 STING 或使用 STING 抑制剂可减少 PA 诱导的铁死亡，改善心脏结构和功能。
4. cGAS-STING 抑制在 CVD 治疗中的潜力
抑制 cGAS-STING 可抑制 CVD 的发生，多种化合物通过靶向 cGAS-STING 在各种 CVD 中显示出治疗潜力。如 H-151 可减少心肌缺血 / 再灌注损伤（MIRI）中的梗死扩展和瘢痕形成，改善左心室收缩功能；RU.521、4-PBA 等可减轻炎症和细胞凋亡；Alda-1、硒等可改善脓毒症相关心脏功能障碍；C-176、Amlexanox 等可减轻阿霉素诱导的心脏毒性；Irisin 可通过抑制 cGAS/STING 信号改善糖尿病心肌病；Amlexanox 可减少主动脉夹层的发生和严重程度。这些化合物通过不同机制抑制 cGAS-STING 轴，为 CVD 治疗提供了新的方向。
5. 结论与展望
越来越多的证据表明，cGAS-STING 通路激活在 CVDs 的发病机制中起着至关重要的作用。新兴研究表明，药理学抑制 cGAS-STING 通路为治疗 CVDs 提供了许多新的治疗机会。许多生物活性化合物通过灭活 cGAS-STING 通路，对 CVDs 发挥潜在的治疗作用。然而，仍有许多问题有待解决，如 cGAS-STING 激活的分子机制、其与各种调节性细胞死亡的相互作用等。尽管如此，现有证据强烈表明，抑制 cGAS-STING 通路是治疗 CVDs 的重要新方向，靶向 cGAS-STING 的药物研发可能是一种有前途的治疗方法。
