基于遗传评分的血浆蛋白质组预测与抑郁症治疗结局的关联：一项跨平台荟萃分析

推荐：本研究针对重度抑郁症(MDD)治疗反应预测的生物学标志物空缺问题，通过遗传评分预测血浆蛋白质组水平，在3559例患者中探索了Olink和SomaScan平台257/1502种蛋白质与治疗抵抗(TRD)、无应答及无缓解的关联。发现7种蛋白质(CHL1/DUSP13等)跨表型一致关联，CXCL6/IL5RA/RARRES2实现跨平台验证，为免疫-神经可塑性机制假说提供新证据，指导未来靶向蛋白质组研究。

　　

抑郁症作为全球致残首要因素之一，约60%患者对初始治疗无应答，而每次治疗失败都会增加发展为治疗抵抗性抑郁症(TRD)的风险。尽管基因组学研究揭示了治疗反应的遗传基础，但多基因评分(PGS)的预测效能有限。蛋白质组学虽能提供互补信息，却因技术挑战和高成本难以大规模应用。这种困境催生了一项创新研究——通过遗传预测蛋白质水平来探索生物标志物，既规避了直接检测的高成本，又能规避治疗状态对蛋白质表达的干扰。

来自欧洲神经精神药理学学会(ECNP) pharmacogenomics & transcriptomics网络的研究团队在《European Neuropsychopharmacology》发表重要成果。他们利用OmicsPred数据库的遗传评分模型，从基因组数据预测308种Olink平台和2384种SomaScan平台蛋白质水平，在四个临床队列3559例MDD患者中开展多中心研究。通过逻辑回归和随机效应模型荟萃分析，首次系统评估了预测蛋白质与三种治疗结局的关联，为精准医学时代的生物标志物发现提供了新范式。

关键技术包括：1) 基于INTERVAL队列50,000例样本的贝叶斯岭回归模型预测蛋白质水平；2) 对欧洲裔MDD患者样本(Brescia/GSRD/Münster/STAR*D)进行严格质控和HRC参考面板基因型填充；3) 采用PLINK2计算个体遗传评分；4) 校正人口学混杂因素和种群分层后实施多变量逻辑回归；5) 通过森林图和jungle plot实现跨表型/跨平台结果可视化。

3. 结果
3.1 跨表型一致性关联
在Olink平台，FCRL2(OR=0.872-0.92)和KITLG(OR=1.086-1.12)等2种蛋白质与所有结局显著相关；SomaScan平台则发现TIM3/HAVCR2(OR=0.902-0.919)和EVA1C(OR=1.097-1.142)等5种蛋白质具有跨表型关联。特别值得注意的是，补体系统蛋白CFHR5(OR=0.89-0.921)和炎症调节因子IL1RN(OR=0.867-0.888)在非缓解和TRD中均显示保护效应。

3.2 跨平台验证
在111种重叠蛋白质中，CXCL6(Olink:OR=0.897, SomaScan:OR=0.898)和IL5RA(Olink:OR=1.127, SomaScan:OR=1.129)对TRD的效应方向完全一致。RARRES2在两组平台预测的非应答风险降低幅度相近(Olink:OR=0.909, SomaScan:OR=0.914)，提示这些标志物具有技术稳健性。

4. 讨论与意义
该研究通过创新性的遗传代理策略，揭示了免疫-神经可塑性双通路在MDD治疗应答中的核心作用。TIM3/HAVCR2作为T细胞免疫检查点分子，其关联支持神经炎症假说；而KITLG和EVA1C通过调控海马神经发生影响抗抑郁药应答，与氯胺酮快速起效的神经可塑性机制相呼应。虽然未通过Bonferroni校正，但跨平台/跨表型的重现性显著降低了假阳性风险。

这项研究为未来生物标志物研究提供了重要路标：首先，优先选择Olink CVD-3/NEUR或SomaScan v.3平台检测CXCL6/IL5RA等候选蛋白；其次，建议将BMI、吸烟状态等炎症调节因素纳入分析框架；最后，强调需要开展亚洲/非洲裔人群验证以提升普适性。这些发现不仅为TRD早期识别提供分子线索，更为发展"炎症-代谢-神经可塑性"多靶点干预策略奠定理论基础。