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为探究 CD44a 在鱼类抗病毒免疫中的作用，研究人员以斑马鱼为模型，聚焦其 CD44a 剪接变体（CD44a_tv1 和 CD44a_tv2）与弹状病毒 SVCV 互作。发现变体通过促进 RIG-I 的 K48 泛素化降解、抑制 K63 活化泛素化，削弱 IFN-I 信号。揭示其 “抗细菌 / 助病毒” 双重角色，为靶向治疗提供策略。
在病毒与宿主的长期博弈中，抗病毒免疫机制始终是生命科学领域的核心谜题。Ⅰ 型干扰素（IFN-I）信号通路作为宿主抵御病毒的 “第一道防线”，其关键执行者维甲酸诱导基因 I（RIG-I）样受体（RLR）家族如何被精准调控，在硬骨鱼类中尚存在诸多空白。尽管哺乳动物中 RIG-I 的泛素化修饰（如 K63 连接的激活型泛素化和 K48 连接的降解型泛素化）已被深入研究，但鱼类中该过程的调控网络仍迷雾重重。与此同时，细胞黏附分子 CD44 在哺乳动物病毒感染中多被视为辅助受体，但其在鱼类中是否参与抗病毒免疫调控，尤其是对 RIG-I 泛素化的影响，一直缺乏系统性研究。
为填补这一空白，中国科学院水生生物研究所的研究团队以斑马鱼为研究对象，开展了关于 CD44a 剪接变体在抗病毒免疫中作用的探索。研究发现，斑马鱼 CD44a 的两种剪接变体（CD44a_tv1 和 CD44a_tv2）在鲤春血症病毒（SVCV）感染过程中扮演了 “病毒帮凶” 的角色，相关成果发表在《Fish》。
研究人员主要运用了以下关键技术方法：通过 CRISPR-Cas9 系统构建 CD44a 基因敲除斑马鱼模型；利用异位表达技术过表达 CD44a 变体；借助免疫共沉淀（Co-IP）和共聚焦显微镜验证蛋白间相互作用；采用泛素化实验分析 RIG-I 的 K48 和 K63 连接泛素化水平；通过病毒载量检测和幼鱼存活率统计评估抗病毒能力。
过表达斑马鱼 CD44a 变体促进 SVCV 感染
动态表达分析显示，CD44a_tv1 和 CD44a_tv2 在 SVCV 感染后呈现先抑后扬的表达模式：感染 24 小时显著下调，48 小时和 72 小时则显著上调，提示其转录受病毒感染调控。功能实验表明，过表达 CD44a 变体的斑马鱼幼鱼对 SVCV 感染的敏感性显著增加，死亡率大幅上升；而 CD44a 基因敲除幼鱼的病毒载量显著降低，存活率显著提高，证实 CD44a 变体在病毒感染中具有促病作用。
CD44a 变体通过调控 RIG-I 泛素化抑制 IFN-I 信号
机制研究发现，CD44a 变体可直接与 RIG-I 发生物理互作。进一步研究表明，变体促进 RIG-I 的 K48 连接多泛素化，导致其通过蛋白酶体途径降解，同时抑制 K63 连接的激活相关泛素化，双重作用阻断 RLR 通路激活，进而抑制 IFN-I 的产生。共聚焦显微镜观察和免疫共沉淀实验均证实了两者的直接结合，揭示了 CD44a 变体通过干预 RIG-I 泛素化平衡来削弱抗病毒免疫的分子机制。
研究结论与意义
本研究首次揭示了斑马鱼 CD44a 变体在抗病毒免疫中的双重调控机制：通过特异性调节 RIG-I 的 K48/K63 泛素化平衡，促进抗病毒受体降解，抑制 IFN-I 信号通路，从而增强宿主对 RNA 病毒的易感性。这一发现打破了传统认知中 CD44 仅作为病毒辅助受体的局限，首次证明其可通过免疫调控直接影响病毒致病性。值得关注的是，CD44a 在细菌感染中发挥保护作用，而在病毒感染中却助纣为虐，这种 “病原体类型依赖” 的功能 duality（双重性）为开发精准抗感染疗法提供了全新思路 —— 即在保留其抗细菌功能的同时，抑制其促病毒活性，有望成为治疗病原体特异性感染的靶向策略。此外，研究结果也为硬骨鱼类抗病毒免疫调控网络增添了新维度，为理解病毒 - 宿主互作的复杂性提供了重要参考。
