纳米塑料PS与镉共暴露通过HIF-1α/miR-199a-5p信号轴加速精原细胞铁死亡的机制研究

为探究环境污染物纳米塑料（PS-NPs）与镉（Cd）协同作用对男性生殖功能的损害机制，研究人员以小鼠精原细胞（GC-1）为模型，首次揭示PS-NPs（0.1 μm, 200 mg/L）与CdCl2（5 μM）共暴露通过miR-199a-5p/HIF-1α信号轴诱发铁死亡（ferroptosis），该过程可被铁死亡抑制剂（Fer-1）、HIF-1α抑制剂（YC-1）及miR-199a-5p模拟物逆转。研究为环境污染物致男性生殖障碍提供了新靶点，发表于《Free Radical Biology and Medicine》。

　　

论文解读

背景与问题
全球塑料年产量超4亿吨，累计存量逾90亿吨，但回收率仅10%，导致微塑料（MPs）和纳米塑料（NPs）污染泛滥。这些颗粒可吸附重金属如镉（Cd），通过食物链进入人体，甚至在男性精液和睾丸中被检出。与此同时，近50年来全球男性精子数量骤降51.6%，环境污染物暴露被认为是重要诱因。然而，NPs与Cd共暴露如何损害精原细胞——男性生殖的核心细胞——其机制尚不明确。

研究设计与方法
辽宁省某高校团队以小鼠精原细胞系GC-1为模型，采用CCK-8检测细胞活力，FerroOrange试剂盒测定铁离子水平，双荧光素酶报告基因验证miR-199a-5p与HIF-1α mRNA的直接结合，并利用铁死亡抑制剂（Fer-1）、HIF-1α抑制剂（YC-1）和miR-199a-5p模拟物进行干预实验。

研究结果

PS-NPs和Cd共处理降低GC-1细胞活力
200 mg/L PS-NPs和5 μM CdCl₂单独暴露分别使细胞存活率降至87%和75%，而共暴露组进一步降至62%（P<0.001），且细胞形态显著异常。

共暴露诱导铁死亡的分子机制
共暴露组细胞内活性氧（ROS）和丙二醛（MDA）水平升高，总抗氧化能力（T-AOC）下降，铁离子蓄积，提示铁死亡发生。干预实验显示，Fer-1、YC-1和miR-199a-5p mimic均可逆转上述损伤。双荧光素酶实验首次证实miR-199a-5p直接靶向HIF-1α mRNA的3'UTR区。

讨论与意义
该研究首次阐明NPs与Cd通过miR-199a-5p/HIF-1α/铁代谢轴诱发精原细胞铁死亡，为环境污染物致男性不育提供了新机制：NPs的高吸附性使其成为Cd的载体，协同激活缺氧信号通路，扰乱铁稳态，最终导致生殖细胞程序性死亡。这一发现为临床开发以miR-199a-5p或HIF-1α为靶点的干预策略奠定了理论基础，同时呼吁加强环境NPs污染的管控。