综述：细胞外囊泡来源的非编码RNA调控PD-1/PD-L1通路在癌症免疫治疗中的新兴作用及临床应用

这篇综述系统阐述了细胞外囊泡(EVs)携带的非编码RNA(ncRNAs)通过调控PD-1/PD-L1免疫检查点通路影响肿瘤免疫逃逸的分子机制。作者详细分析了EV-miRNA/lncRNA/circRNA通过PTEN-AKT、STAT3等信号通路调控免疫细胞功能，并探讨了其作为生物标志物和联合免疫治疗靶点的临床潜力，为克服免疫检查点抑制剂(ICIs)耐药性提供了新思路。

　　

细胞外囊泡与非编码RNA的生物学特性

作为细胞间通讯的关键媒介，细胞外囊泡(EVs)包括外泌体、微泡和凋亡小体等亚型，其直径范围在40-160nm。EVs通过递送蛋白质、脂质和核酸等生物活性分子，在肿瘤微环境(TME)中扮演双重角色：既可促进肿瘤进展，又能激活抗肿瘤免疫。非编码RNA(ncRNAs)作为EVs的重要 cargo，主要包括微小RNA(miRNA)、长链非编码RNA(lncRNA)和环状RNA(circRNA)。其中miRNA-21/miR-155等通过结合mRNA的3'UTR调控基因表达；circRNA通过"分子海绵"机制吸附miRNA；而lncRNA则能调控表观遗传修饰。这些EV-ncRNAs在体液中稳定性高，已成为理想的液体活检标志物。

PD-1/PD-L1通路的免疫调节机制

PD-1(CD279)作为CD28家族成员，在T细胞表面表达并与配体PD-L1(CD274)结合后，会招募SHP1/2磷酸酶抑制TCR信号传导，导致T细胞耗竭。肿瘤细胞通过上调PD-L1实现免疫逃逸，而PD-1/PD-L1单抗(如nivolumab)可阻断该通路恢复T细胞功能。但临床面临原发性/获得性耐药问题，研究发现EV-ncRNAs通过调控该通路显著影响免疫治疗效果。

EV-ncRNAs调控PD-1/PD-L1的分子网络

胃癌(GC)：EV-miR-1246通过GSK3β/β-catenin/MMP7轴促进淋巴管新生，同时稳定PD-L1表达；而M1巨噬细胞来源的EV-miR-16-5p则能下调PD-L1增强T细胞应答。
肝癌(HCC)：circCCAR1通过miR-127-5p/WTAP反馈环促进PD-1蛋白稳定，导致CD8⁺ T细胞功能障碍；而miR-23a-3p则通过PTEN-PI3K-AKT通路激活巨噬细胞PD-L1表达。
乳腺癌(TNBC)：CAFs分泌的EV-miR-92通过LATS2/YAP1上调PD-L1，而脂肪干细胞来源的EV-miR-424-5p则能抑制PD-L1表达。

临床转化应用前景

EV-ncRNAs在诊断方面表现突出：血清外泌体circRNA-002178诊断肺腺癌的AUC达0.9956；血浆LINC00853对AFP阴性肝癌的诊断AUC为0.934。治疗策略上，改造EVs递送ASO或siRNA（如靶向circ_001264联合PD-L1单抗）可显著抑制肿瘤生长。最新研究还发现，清除促瘤EVs的Aethlon ADAPT系统可能增强PD-1抑制剂疗效。

挑战与未来方向

当前面临三大挑战：1）多靶点调控必要性，如同时靶向PD-1和CTLA-4；2）EVs载药效率提升需工程化改造膜结构；3）脱靶效应控制需结合CRISPR/Cas9等基因编辑技术。未来研究将聚焦于开发基于EV-ncRNAs的联合治疗方案，以突破现有免疫治疗瓶颈。