综述：T细胞衰老及衰老相关功能障碍中的表观遗传学转变

这篇综述深入探讨了表观遗传学调控（如DNA甲基化、组蛋白修饰）与代谢紊乱在T细胞衰老中的协同作用，揭示了CD8+/CD4+ T细胞功能衰退的分子机制（如SATB1、BCL11B基因高甲基化，Th1/Th2失衡），并提出了通过靶向表观遗传-代谢交互（如NRF1通路、SIRT1-HDAC轴）干预免疫衰老（immunosenescence）和炎症衰老（inflammaging）的潜在策略。

　　

引言

T细胞作为适应性免疫的核心，其衰老伴随表观遗传漂变（epigenetic drift）和代谢失调，导致感染易感性增加、癌症风险上升及自身免疫反应失衡。本文系统解析了DNA甲基化、组蛋白修饰与代谢通路（如TCA循环、1C代谢）的交互作用如何驱动T细胞衰老。

T细胞衰老的关键特征

胸腺退化导致初始T细胞（naive T cells）减少，CD8⁺ T细胞尤为显著（从7%降至3%）。终末分化效应记忆细胞（TEMRA）积累，伴随共刺激受体CD28/CD27丢失和KLRG1⁺上调，抑制增殖但保留细胞毒性。CD4⁺ T细胞则表现为Th1极化、调节性T细胞（Tregs）功能缺陷及细胞毒性亚群扩增。

表观遗传重塑机制

DNA甲基化：CD8⁺ T细胞中IL7R、CCR7等基因启动子区高甲基化导致迁移和激活受损，而促炎基因（如IFN-γ）低甲基化加剧炎症。CD4⁺ T细胞中EZH2（PRC2复合物）介导的Wnt/Hedgehog通路甲基化异常促进自身免疫倾向。
组蛋白修饰：衰老CD4⁺ T细胞的H3K27me3富集和H3K9ac减少（依赖SIRT1-HDAC轴）导致BACH2表达下调，加速炎症表型。

代谢-表观遗传交互

线粒体功能障碍（如TFAM缺失）和氧化应激（ROS累积）通过消耗α-KG（TET酶辅因子）和SAM（甲基供体）破坏表观稳态。CD8⁺ T细胞因NRF1结合位点可及性丧失导致呼吸链基因沉默，而CD4⁺ T细胞通过PGC1α维持部分代谢灵活性。

疾病关联

衰老T细胞分泌SASP因子（如IL-6、TNF-α）直接促进动脉粥样硬化斑块不稳定、神经炎症（阿尔茨海默病）及2型糖尿病胰岛素抵抗。

结论

靶向表观遗传重编程（如DNMT3A抑制剂）或代谢干预（补充甲酸盐）可能恢复老年个体的T细胞功能，为延缓免疫衰老提供新思路。