LL-37与瓜氨酸化LL-37通过调控Regnase-1选择性抑制支气管上皮细胞中IL-17A/F介导的Lipocalin-2表达：揭示中性粒细胞炎症调控新机制

本研究针对LL-37与IL-17A/F在气道炎症中的矛盾作用，通过高通量蛋白质组学、功能实验和动物模型，首次发现宿主防御肽LL-37及其瓜氨酸化形式（citLL-37）能选择性抑制IL-17A/F诱导的Lipocalin-2（LCN-2）表达，并通过调控转录因子C/EBPβ和RNA结合蛋白Regnase-1抑制中性粒细胞迁移。该研究为靶向IL-17/LL-37通路治疗中性粒细胞性哮喘等疾病提供了新策略，发表于《Journal of Inflammation》。

　　

在慢性气道炎症如重症哮喘和慢性阻塞性肺病（COPD）中，中性粒细胞浸润是病理核心，而IL-17A/F和宿主防御肽LL-37的相互作用机制长期存在矛盾认知。一方面，IL-17A/F通过支气管上皮细胞（HBEC）分泌Lipocalin-2（LCN-2）等趋化因子驱动中性粒细胞募集；另一方面，LL-37虽能促进Th17分化，却在特定炎症环境下表现出抗炎特性。更复杂的是，炎症环境中LL-37会被肽基精氨酸脱亚胺酶（PADI）瓜氨酸化（citLL-37），但其对IL-17通路的影响尚未阐明。这种机制空白限制了针对中性粒细胞炎症的精准干预策略开发。

为解决这一难题，加拿大曼尼托巴大学免疫学系Anthony Altieri、Neeloffer Mookherjee等团队联合荷兰莱顿大学医学中心，通过多学科方法揭示了LL-37/citLL-37调控IL-17A/F信号的新机制。研究首先采用适配体蛋白质组学（SOMAmer）筛选出IL-17A/F在HBEC中显著上调的20种蛋白，其中LCN-2、Elafin和GROα等中性粒细胞趋化因子最为突出。功能实验证实，免疫去除LCN-2可使中性粒细胞迁移减少50%，直接验证了其关键作用。

研究核心发现是LL-37/citLL-37对IL-17A/F响应的选择性调控：在增强GROα的同时，两者均能抑制LCN-2表达。机制上，LL-37/citLL-37通过抑制转录因子C/EBPβ（调控LCN-2转录）和上调RNA内切酶Regnase-1（降解炎症因子mRNA）实现这一效应。值得注意的是，虽然citLL-37保留了抑制LCN-2的能力，但其促炎功能（如激活NF-κB和诱导CCL20）显著弱于LL-37，提示瓜氨酸化可能是炎症环境中的反馈调节机制。动物模型进一步显示，在HDM/LPS诱导的小鼠气道炎症中，LL-37小鼠同源物CRAMP与LCN-2呈负相关，且与中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）积累此消彼长。

关键技术包括：1）SOMAmer高通量蛋白质组学分析IL-17A/F调控的HBEC蛋白谱；2）Transwell实验结合LCN-2免疫去除验证其功能；3）qRT-PCR和Western blot解析C/EBPβ-Regnase-1通路；4）HDM/LPS小鼠模型（含性别差异分析）验证临床相关性。

研究结论指出，LL-37/citLL-37通过双重机制——转录层面抑制C/EBPβ和转录后层面增强Regnase-1——选择性阻断IL-17A/F-LCN-2轴，从而限制中性粒细胞炎症。这为解释LL-37在炎症不同阶段的矛盾作用提供了统一框架：早期促进Th17分化，后期通过citLL-37抑制过度炎症。该发现不仅拓展了对宿主防御肽免疫调节功能的认知，还为开发靶向LL-37/citLL-37的疗法（如Regnase-1激动剂）治疗中性粒细胞性气道疾病提供了理论依据。