抗磷脂抗体通过抑制JNK/c-Jun/MMP1信号通路阻碍滋养层细胞迁移与侵袭的机制研究

本研究针对抗磷脂综合征(APS)患者妊娠并发症的分子机制展开，发现抗磷脂抗体(aPL)通过抑制JNK/c-Jun信号通路下调MMP1表达，从而损害滋养层细胞(EVT)的迁移和侵袭能力。研究人员采用HTR-8细胞模型、动物实验及临床样本验证，揭示了aPL导致不良妊娠结局的新机制，为APS治疗提供了潜在靶点。

　　

抗磷脂综合征(APS)是一种以血栓形成和妊娠并发症为特征的自身免疫疾病，困扰着全球5-7%的孕妇。传统观点认为胎盘血管血栓是导致流产的主因，但近年研究发现，抗磷脂抗体(aPL)对滋养层细胞(EVT)功能的直接破坏才是关键。这些具有"癌细胞般"侵袭特性的EVT细胞，需要精确调控其迁移和基质降解能力才能完成胎盘植入，而基质金属蛋白酶1(MMP1)正是该过程的核心执行者。北京大学第三医院的研究团队在《Journal of Translational Medicine》发表的研究，首次揭示aPL通过JNK/c-Jun/MMP1信号轴损害EVT功能的分子机制。

研究团队运用RNA测序筛选差异基因，通过qPCR、Western blot验证表达变化，采用Transwell和划痕实验评估细胞功能，并建立APS小鼠模型观察妊娠结局。临床样本分析比较了35例APS患者与39名健康对照的血清MMP1水平。

MMP1在APS模型中表达下调
RNA-seq发现APS组MMP1显著低表达，qPCR和Western blot证实其mRNA和蛋白水平均降低。APS患者血清MMP1浓度明显低于对照组，动物实验显示APS组流产率升高且胎盘MMP1表达减少。

MMP1下调抑制滋养层细胞功能
Transwell实验显示aPL处理组细胞迁移和侵袭数量减少50%，而MMP1过表达质粒转染可逆转此现象。划痕实验进一步证实MMP1恢复能加速伤口愈合，说明MMP1是维持EVT功能的关键效应分子。

aPL通过JNK/c-Jun通路调控MMP1
KEGG分析提示MAPK通路异常，Western blot显示磷酸化JNK(P-JNK^1/2/3)与下游c-Jun磷酸化水平显著降低。使用JNK激活剂Anisomycin处理后，P-c-Jun和MMP1表达回升，细胞迁移能力恢复，证实aPL通过抑制JNK/c-Jun信号轴下调MMP1。

这项研究阐明了aPL损害妊娠维持的新机制：抗体与滋养层细胞受体结合后，抑制JNK/c-Jun磷酸化级联反应，导致MMP1表达下降，进而削弱细胞迁移和基质重塑能力。这不仅解释了APS患者胎盘发育异常的分子基础，更揭示了靶向JNK/MMP1通路治疗妊娠并发症的潜在价值。研究团队指出，未来需扩大临床样本验证MMP1的诊断价值，并开展动物水平的通路干预实验。该发现为开发特异性阻断aPL致病作用的新型疗法提供了理论依据，对改善APS患者妊娠结局具有重要临床意义。