综述：精准工程化外泌体在促进伤口愈合和瘢痕修复中的应用

这篇综述系统阐述了工程化外泌体（eExo）在慢性难愈性创面（慢性伤口）和病理性瘢痕治疗中的突破性进展。作者详细解析了外泌体的"4促"（促细胞增殖、促血管生成、促ECM沉积、促神经再生）和"5抗"（抗炎、抗纤维化、抗凋亡、抗衰老、抗氧化）功能机制，通过预处理、基因修饰、生物材料整合等工程策略（如miR-31-5p/HIF-1α、PI3K/Akt/eNOS通路调控），显著提升靶向性和疗效，为再生医学提供新范式。

　　

生理性伤口愈合与异常愈合结局

生理性伤口愈合经历精确调控的四个阶段：止血期（血小板活化与纤维蛋白凝块形成）、炎症期（中性粒细胞/单核细胞募集与促炎因子释放）、增殖期（角质形成细胞/成纤维细胞活化、血管新生和肉芽组织形成）以及重塑期（ECM重构与成熟瘢痕形成）。当该过程失调时，会导致两种病理结局：慢性伤口（糖尿病溃疡、血管性溃疡、压力性溃疡）和病理性瘢痕（瘢痕疙瘩与增生性瘢痕）。

当前疗法的局限性

传统细胞疗法虽能直接替换损伤细胞，但存在致瘤性、供体年龄限制等瓶颈。无细胞疗法（如条件培养基CM）因活性成分易降解而疗效受限。外泌体（30-150 nm）作为天然细胞间通讯载体，具有非免疫原性、生物相容性好等优势，但其天然形式存在靶向性不足、载药效率低等问题。

工程化外泌体的突破性策略

预处理技术：低氧预处理人脂肪干细胞（hASC）通过PI3K/Akt通路增强外泌体促愈合能力；阿托伐他汀预处理使骨髓MSC外泌体miR-221-3p上调，通过AKT/eNOS通路加速糖尿病伤口血管新生。
基因工程：过表达miR-29a的外泌体靶向TGF-β2/Smad3通路抑制瘢痕形成；负载miR-21-5p的外泌体通过Wnt/β-catenin信号促进角质细胞迁移。
生物材料整合：丝素蛋白贴片（SFP）搭载miR-146a-eExo可协同抑制IRAK1，实现创面抗炎与窄瘢痕愈合；氧纳米泡（ONB）修饰的外泌体水凝胶通过局部氧释放改善缺血性伤口。

核心治疗机制与靶点

慢性伤口：靶向调控HIF-1α/VEGFA（血管新生）、miR-125b/TP53INP1（抗内皮细胞凋亡）、Nrf2（抗氧化）等通路。
病理性瘢痕：抑制TGF-β1/α-SMA（肌成纤维细胞转化）、NF-κB（炎症）、YAP/TAZ（机械应力响应）等关键节点。兔耳模型显示，miR-141-3p@可溶性微针阵列通过下调TGF-β2/Smad通路使瘢痕厚度减少40%。

临床转化挑战与前景

目前全球注册的10项临床试验中，韩国团队采用脂肪干细胞外泌体联合CO₂点阵激光治疗痤疮瘢痕（NCT03373201），12周后患者瘢痕外观显著改善。但规模化生产、免疫原性调控（自体vs异体外泌体）和标准化评估体系仍是主要瓶颈。未来方向包括自动化生物反应器生产、多组学指导的个性化载药方案，以及仿生纳米泡等新型递送系统开发。