多基因转录组风险评分提升特应性皮炎预测准确性的研究

本研究针对特应性皮炎（AD）风险预测中基因表达数据整合不足的问题，开发了基于组织特异性基因表达的多基因转录组风险评分（PTRS）。研究人员通过整合UK Biobank队列的基因组和转录组数据，发现PTRS与传统多基因风险评分（PRS）具有独立互补效应，联合模型使预测准确率提升至0.646（95%CI:0.634-0.656），为AD的精准预测和发病机制研究提供了新思路。

　　

特应性皮炎（Atopic Dermatitis, AD）这个让人"痒不欲生"的常见皮肤病，影响着从婴儿到成人的广泛人群。这种以反复湿疹样病变、剧烈瘙痒和皮肤屏障破坏为特征的疾病，被认为是"过敏进程"（atopic march）的起点——这个过敏性疾病序列往往从儿童期AD开始，可能逐步发展为哮喘、过敏性鼻炎等其他过敏性疾病。尽管双生子研究显示AD遗传度高达80%，且全基因组关联研究（GWAS）已鉴定出超过100个风险位点，但如何将这些发现转化为精准的风险预测工具，仍是临床面临的重大挑战。

希腊帕特雷大学遗传学实验室的Charalabos Antonatos团队联合英国布里斯托尔大学等单位，在《Journal of Translational Medicine》发表的研究中，创新性地将基因表达数据整合到风险预测模型。研究人员意识到，现有多基因风险评分（PRS）主要依赖基因组变异，而大量AD相关变异位于非编码区，可能通过调控基因表达（如cis-eQTLs）影响疾病风险。为此，他们开发了多基因转录组风险评分（PTRS），旨在破解基因表达层面的疾病密码。

研究采用三大关键技术：1）基于UK Biobank 256,888名欧洲人（10,816例AD患者）的训练集和64,152人（2,669例）的验证集；2）通过FUMA平台进行AD GWAS的组织富集分析，筛选出7个AD相关组织；3）应用PrediXcan框架构建组织特异性PTRS，并与传统PRS（采用PRSice-2软件计算）进行系统比较。所有分析均校正年龄、性别和前10个遗传主成分。

【转录组-wide关联分析揭示组织特异性】通过GTEx v8数据库的49种组织分析，发现全血、脾脏、EBV转化淋巴细胞等7种组织与AD显著相关（如全血P=2.37×10^-10）。S-PrediXcan分析鉴定出175个AD相关基因（72个独特基因），其中CRNN、GNGT2等4个基因在所有最佳PTRS模型中重复出现。

【风险评分性能大比拼】在测试集中，传统PRS表现最佳（c-statistic=0.619），显著优于单一组织PTRS（如未曝露皮肤PTRS=0.599）。但将PRS与皮肤PTRS结合后，预测准确率提升至0.622，再加入嗜酸性粒细胞和淋巴细胞计数等临床指标后，综合模型达到0.646的优异性能。

【免疫机制的新发现】PTRS展现出独特的组织-免疫关联：EBV转化淋巴细胞和未曝露皮肤PTRS与淋巴细胞计数呈正相关（P<0.05），而小肠PTRS与嗜酸性粒细胞关联最强（β=0.043）。这些发现提示PTRS能捕捉组织特异的免疫调控机制。

这项研究的重要意义在于：首次系统评估了转录组数据对AD风险预测的增值效应，证明PTRS可提供独立于PRS的生物学信息。虽然目前PTRS预测性能仍略逊于PRS，但其能揭示传统GWAS难以捕捉的组织特异性机制——例如皮肤PTRS富集到角质化通路，而免疫组织PTRS关联炎症通路。这些发现为理解AD的异质性发病机制提供了新视角。

研究者也坦承研究存在局限：依赖欧洲人群数据可能限制模型的普适性，且UKB的自我报告AD数据可能引入误分类偏倚。未来在更多样化人群和临床确诊队列中的验证，以及整合蛋白质组等多组学数据，将进一步提升预测模型的临床应用价值。这项研究为复杂疾病的精准预测树立了新范式，证明整合多组学数据能同时提升预测准确性和生物学解释力。