综述：泛素化在肝细胞癌免疫中的作用

这篇综述系统阐述了泛素化（Ubiquitination）如何通过调控先天性和适应性免疫信号通路（如PI3K/AKT/mTOR、NF-κB等）影响肝细胞癌（HCC）的发生发展。文章重点解析了E3泛素连接酶（如NEDD4、TRAF6、SPOP等）对免疫检查点（PD-1/PD-L1）、病毒相关蛋白（HBx）和肿瘤微环境（TME）的调控机制，并提出靶向泛素化-免疫轴联合免疫治疗的转化前景。

　　

引言

肝细胞癌（HCC）作为全球第六大高发恶性肿瘤，其5年生存率在中国晚期患者中不足12.5%。慢性肝炎病毒（HBV/HCV）感染、代谢异常等因素导致的免疫失衡是HCC核心发病机制。近年研究发现，泛素化这一精密的蛋白质翻译后修饰系统，通过调控免疫细胞活化阈值、分化程序及耐受状态，成为连接HCC与免疫微环境的关键分子开关。

先天免疫通路中的泛素化调控

PI3K/AKT/mTOR通路
该通路异常激活可通过抑制NK细胞毒性、促进M2型巨噬细胞极化削弱抗肿瘤免疫。HCC中E3连接酶NEDD4过表达导致抑癌基因PTEN的K48泛素化降解，激活下游AKT信号；而TRAF6介导的AKT K63泛素化虽不降解蛋白，却显著增强其磷酸化活性。circZKSCAN1编码肽段circZKSaa通过招募FBXW7泛素连接酶，靶向mTOR的K631/K635位点促使其降解，但HCC进展中mTOR突变导致该机制失效。

Ras/Raf/MAPK通路
RNF173（MARCH3）通过泛素化降解接头蛋白GRB2抑制通路激活，但在HCC中其表达下降导致Ras信号持续活化。TRIM71介导RAF1的K48泛素化降解被脂蛋白HDLBP竞争性抑制，进而诱发索拉非尼耐药。CUL3-LZTR1复合物通过K48/K63/K33多类型泛素链修饰Ras蛋白，其表达缺失与乐伐替尼耐药相关。

Wnt/β-catenin通路
β-TrCP介导β-catenin降解的经典调控在HBV相关HCC中被颠覆：HBx蛋白通过MYH9增强TRAF6对GSK-3β的K183泛素化降解，使β-catenin逃逸降解。ZNRF3/RNF43对Frizzled受体的膜定位调控异常，以及TRIM65/RNF146对支架蛋白Axin的过度降解，共同导致Wnt信号过度激活。

NF-κB通路
慢性炎症驱动的p100加工异常是HCC特征——β-TrCP对磷酸化p100（K856）的非降解性泛素化促进p52/RelB二聚体形成。化疗耐药研究中发现，DNA损伤诱导TRAF6对CARMA3的K63泛素化修饰，持续激活NF-κB信号。GRAMD4-ITCH轴本可通过TAK1降解抑制通路，但在HCC中该调控机制受损。

病毒感染与泛素化劫持

HBV通过X蛋白（HBx）重构宿主泛素化网络：

• NEDD4对HBx的K48泛素化降解具有抑癌作用，但HBV阳性HCC中该过程被抑制
• UHRF2在HBx介导的K643磷酸化后丧失自泛素化能力，稳定DHX9蛋白促进病毒复制
• ER应激下TRIM29对HMMR的泛素化降解受阻，加速EMT进程

HCV则通过核心蛋白破坏表观调控：

• PRC1复合物（含RNF2）介导的H2A-K119单泛素化（H2Aub）本可沉默HOX基因，但病毒蛋白降解RNF2解除该抑制
• NS3蛋白竞争性结合LUBAC复合物（HOIP/RNF31），阻断NEMO的K285/K309泛素化降解，抑制抗病毒NF-κB响应

适应性免疫的泛素化干预

T细胞调控

• SPOP对PD-L1的K48泛素化被BCLAF1竞争性抑制，促进免疫逃逸
• MARCHF3通过PARP1降解激活cGAS-STING通路，增强树突细胞抗原呈递
• TAB182招募TRIM21对CNOT4进行K48/K6泛素化，通过JAK2/STAT3轴调控PD-L1表达

B细胞作用
DDX5-CXCL12轴可激活B细胞抗肿瘤功能，但E3连接酶PRP19通过U-box结构域介导DDX5泛素化降解，削弱该效应。

展望

靶向泛素化-免疫交叉调控的创新策略包括：

1. 开发特异性E3连接酶调节剂（如NEDD4激活剂、TRAF6抑制剂）
2. 联合PARP抑制剂与免疫检查点阻断（ICB）克服耐药
3. 基于单细胞测序解析免疫细胞亚群泛素化特征，指导精准治疗
   该领域突破将重塑HCC治疗范式，为"冷肿瘤"免疫微环境重编程提供新思路。