综述：靶向线粒体的天然多酚治疗神经退行性疾病：基于氧化应激视角的综合范围综述

这篇综述系统探讨了天然多酚通过调控线粒体功能（如SIRT1/PGC-1α通路和NRF2抗氧化系统）缓解氧化应激（ROS）在阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）等神经退行性疾病中的治疗潜力，并综述了纳米递送技术和多酚化学修饰（如糖基化、甲基化）提升其血脑屏障穿透性的最新进展。

　　

天然多酚在神经退行性疾病中的抗氧化作用

神经退行性疾病（如AD、PD）的特征是神经元进行性退化，目前缺乏有效治疗手段。研究表明，线粒体功能障碍及其导致的氧化应激是核心病理机制。多酚作为天然抗氧化剂，能直接清除自由基（如通过电子转移），并通过激活NRF2通路增强内源性抗氧化酶（如SOD2、GSH）的防御能力。

多酚分类及其化学结构与抗氧化特性

多酚主要分为酚酸、黄酮类、木脂素和芪类四大类。黄酮类（如EGCG、槲皮素）通过酚羟基中和自由基；酚酸（如咖啡酸）通过稳定自由基链反应；白藜芦醇（芪类）则通过激活SIRT1延缓细胞衰老。这些化合物广泛存在于茶叶、浆果等植物中，其抗氧化活性与酚环数量和取代基密切相关。

天然多酚对线粒体功能的调控机制

多酚靶向线粒体的关键途径包括：

1. 能量代谢：白藜芦醇通过AMPK/SIRT1/PGC-1α轴促进线粒体生物发生，提升ATP合成效率；
2. 氧化平衡：姜黄素通过NRF2通路减少ROS泄漏，抑制线粒体膜电位下降；
3. 动力学调节：EGCG增强线粒体融合蛋白（如MFN2）表达，减少碎片化。

多酚与线粒体氧化应激的相互作用

线粒体DNA（mtDNA）因缺乏组蛋白保护而易受氧化损伤。多酚通过以下方式保护mtDNA：

• 直接清除超氧阴离子（O₂^-）；
• 上调锰超氧化物歧化酶（SOD2）活性；
• 抑制线粒体通透性转换孔（mPTP）开放，阻止细胞色素c释放引发的凋亡。

多酚调控氧化应激下游事件

基因突变与表观遗传修饰

氧化应激导致CAG三核苷酸重复扩展（如亨廷顿病），多酚通过降低8-羟基脱氧鸟苷（8-OHdG）水平减少DNA损伤。此外，多酚（如槲皮素）可逆转ROS诱导的DNA低甲基化，恢复组蛋白乙酰化（如H3K9ac）平衡。

蛋白质错误折叠与降解

多酚通过抑制内质网应激（ERS）减轻β-淀粉样蛋白（Aβ）和α-突触核蛋白聚集。例如，橄榄多酚羟基酪醇激活自噬-溶酶体途径（ALP），促进错误蛋白清除。

新型技术与策略的应用

为提高多酚生物利用度，研究聚焦：

1. 化学修饰：糖基化增加水溶性，甲基化延长半衰期；
2. 纳米载体：固体脂质纳米粒（SLN）通过受体介导转运穿透血脑屏障；
3. 联合疗法：多酚与神经营养因子（如BDNF）协同增强神经再生。

结论与展望

尽管多酚在临床前模型中显示出显著潜力，仍需解决其低生物利用度和长期安全性问题。未来研究应结合多组学技术优化靶向递送系统，并探索其与现有药物（如胆碱酯酶抑制剂）的协同效应。