ITIH4通过调控肺-肠微生物群缓解OVA诱导的哮喘：机制与治疗潜力

为解决哮喘中Th2型炎症和微生物群失调问题，台北医科大学团队开展ITIH4调控肺-肠轴的研究。研究发现ITIH4通过富集革兰氏阳性菌（如Nocardioidaceae）、减少革兰氏阴性菌（如Helicobacteraceae），降低4-甲基戊酸水平，抑制IL-4/IL-5/IL-13等Th2细胞因子，改善气道高反应性。该研究为靶向微生物群的哮喘治疗提供新策略。

　　

哮喘作为全球范围内影响3亿患者的慢性炎症性疾病，其发病机制中Th2型免疫反应与微生物群失调的关联日益受到关注。尽管现有研究已揭示肺部和肠道微生物群在哮喘中的作用，但如何通过特定分子靶点调控这一复杂网络仍是未解难题。台北医科大学呼吸治疗学院的研究团队在《Molecular Medicine》发表的研究，首次揭示急性期蛋白ITIH4（Inter-alpha-trypsin inhibitor heavy chain 4）通过重塑肺-肠微生物群生态缓解哮喘的新机制。

研究采用OVA致敏的Balb/c小鼠模型，通过肺功能检测、16S rRNA基因测序和GC-MS代谢组学等技术，发现ITIH4能显著改善气道阻力（下降35%，p<0.05），并降低支气管肺泡灌洗液中嗜酸性粒细胞计数（减少42%）。更引人注目的是，该蛋白通过调节微生物群落结构，使革兰氏阳性菌Nocardioidaceae丰度提升2.1倍，同时使促炎的革兰氏阴性菌Helicobacteraceae降低60%。这种微生物重塑伴随4-甲基戊酸水平下降（p<0.05），与Th2细胞因子IL-5和IL-13的减少呈显著相关性。

关键实验方法
研究建立OVA诱导的小鼠哮喘模型，设置5组比较（对照组、ITIH4单用组、OVA模型组及两个剂量治疗组）。通过FlexiVent系统评估肺功能，ELISA检测细胞因子（IL-4/IL-5/IL-13），16S rRNA测序分析肺/肠微生物群，GC-MS定量短链脂肪酸，TMT标记联合LC-MS/MS进行肠道蛋白质组学分析。

ITIH4改善肺功能与组织病理
高剂量ITIH4（2.50μg/ml）使OVA小鼠气道阻力从6.2 cmH₂O·s/ml降至3.8 cmH₂O·s/ml（p<0.05），组织阻尼系数G降低29%。H&E染色显示治疗组气道壁厚度减少41%，K-means聚类算法量化肺损伤区域缩小52%。

免疫调节与微生物群重塑
ITIH4显著降低BALF中IgE水平（从285 ng/ml降至156 ng/ml）和Th2细胞因子（IL-5下降67%）。肺微生物β多样性分析（PCoA）显示治疗组与OVA组明显分离，Nocardioidaceae在2.50μg/ml组占比达12.7%（OVA组仅5.3%）。肠道中Acholeplasmataceae增加3.4倍，与SCFAs中丙酸水平呈正相关（r=0.72）。

代谢与信号通路调控
蛋白质组学鉴定出4,724个蛋白质，高剂量ITIH4特异性激活颗粒酶A（Granzyme A）信号通路（上调2.1倍），同时抑制RHO GTPase循环（下调40%）和胰岛素受体信号（下调35%）。这些变化与微生物代谢产物4-甲基戊酸水平降低38%同步发生。

讨论与意义
该研究首次阐明ITIH4通过三重机制缓解哮喘：①直接抑制Th2炎症；②重塑肺-肠微生物生态；③调节SCFAs代谢网络。特别值得注意的是，ITIH4对Helicobacteraceae的抑制作用可能阻断该菌通过支链氨基酸代谢产生促炎代谢物的恶性循环。研究提出的"微生物群-免疫-代谢"交互模型为哮喘精准治疗提供新靶点，其鼻腔给药方式更具临床转化潜力。未来研究可进一步探索ITIH4在人类哮喘患者微生物群调控中的剂量效应及与其他生物制剂的协同作用。