综述：碳离子放疗激活抗肿瘤免疫：从概念到临床

这篇综述系统阐述了碳离子放疗(CIRT)通过增强肿瘤免疫原性、重塑肿瘤免疫微环境(TIME)和改善全身抗肿瘤免疫状态(STIE)的独特优势，为联合免疫治疗(CCIT)提供了理论依据。文章重点对比了CIRT与光子放疗(PhRT)在诱导免疫原性细胞死亡(ICD)、激活cGAS-STING通路及调控PD-L1表达等关键机制的差异，并探讨了临床转化面临的挑战。

　　

碳离子放疗激活抗肿瘤免疫：从概念到临床

引言

传统光子放疗(PhRT)受限于物理和生物学特性，而碳离子放疗(CIRT)凭借布拉格峰效应和高线性能量转移(LET)特性，在放射抵抗性肿瘤中展现出独特优势。随着免疫治疗时代来临，CIRT与免疫治疗的协同作用成为研究热点，其通过多重机制打破肿瘤免疫逃逸。

CIRT增强抗肿瘤免疫应答

肿瘤细胞免疫原性提升
CIRT诱导的DNA双链断裂(DSBs)比PhRT更复杂且难以修复，导致染色体碎裂和微核形成。这些异常DNA被cGAS识别后，触发cGAS-STING-IFN-1信号通路，促进I型干扰素分泌。实验显示，碳离子照射后LNC EBLN3P表达下调加剧线粒体损伤，进一步释放线粒体DNA(mtDNA)强化该通路激活。

在细胞死亡方面，CIRT更有效诱导免疫原性细胞死亡(ICD)，表现为钙网蛋白(CRT)膜暴露和高迁移率族蛋白B1(HMGB1)释放增加。尤其在常氧条件下，碳离子诱导的ICD标志物水平显著高于等剂量PhRT。

免疫识别分子调控
碳离子照射上调肿瘤细胞MHC-I类和细胞间黏附分子-1(ICAM-1)表达，促进T细胞识别。MC38结直肠癌细胞经碳离子处理后，MHC-I基因表达增幅显著高于PhRT组。

重塑肿瘤免疫微环境

免疫细胞重编程
CIRT能减少髓系来源抑制细胞(MDSCs)浸润，抑制M2型巨噬细胞极化，同时增加CD8⁺T细胞和NK细胞浸润。在黑色素瘤模型中，碳离子通过激活NKG2D/NKG2D-Ls通路增强NK细胞毒性。

缺氧微环境调控
不同于PhRT的氧增强比(OER=2-3)，碳离子的生物学效应几乎不受缺氧影响。研究证实，碳离子能有效抑制缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)表达，克服放疗抵抗。

免疫检查点动态
虽然CIRT和PhRT均会上调PD-L1，但碳离子诱导幅度更大。这种特性为联合免疫检查点抑制剂(ICIs)提供了理论基础。

改善全身抗肿瘤免疫

CIRT通过精准剂量分布减少淋巴细胞损伤，维持外周CD3⁺和CD8⁺T细胞数量。前列腺癌患者临床数据显示，CIRT治疗后淋巴细胞增殖能力和细胞因子分泌功能显著改善。

临床前联合治疗研究

联合ICIs
在骨肉瘤模型中，CIRT联合抗PD-L1/CTLA-4使远端肿瘤完全缓解率达64%，显著高于单药组。机制研究发现，联合组肿瘤内CD8⁺GzmB⁺T细胞浸润增加，且全身T细胞应答增强。

联合树突状细胞疫苗
碳离子照射后注射未成熟树突细胞(iDCs)，可使70%小鼠抵抗二次肿瘤攻击。静脉注射组抗转移效果优于瘤内注射，这与碳离子诱导的ICAM-1上调密切相关。

临床转化挑战

当前全球仅约20个碳离子治疗中心，制约大规模临床试验开展。正在进行的临床研究聚焦复发/转移性实体瘤，如NCT04143984试验探索CIRT联合卡瑞利珠单抗治疗鼻咽癌。值得注意的是，初步数据显示CCIT不良反应发生率与单药治疗相当，未见叠加效应。

未来需解决三大关键问题：优化分次方案（如抑制TREX1以增强IFN应答）、开发预测性生物标志物、降低治疗成本。PhRT联合靶向药物或许能模拟部分CIRT特性，但碳离子独特的放射生物学效应仍不可替代。

总结与展望

CIRT通过"原位自体疫苗接种"效应，为免疫治疗创造有利条件。随着设施建设加速和机制研究深入，CCIT有望成为突破性肿瘤治疗范式，特别适用于传统治疗抵抗的恶性肿瘤。