机器学习揭示线粒体未折叠蛋白反应（UPRmt）在宫颈癌中的预后价值与免疫调控机制

本研究针对宫颈鳞癌及腺癌（CESC）中线粒体未折叠蛋白反应（UPRmt）的作用机制不明问题，通过机器学习整合TCGA多组学数据，系统分析了UPRmt基因的遗传变异、预后关联及肿瘤-免疫互作。研究发现转录因子ATF5是UPRmt中最关键的预后标志物，其高表达与患者总生存期延长、免疫活性微环境（高TMB、免疫检查点表达及CD8+ T细胞浸润）显著相关，并通过P-stalk核糖体通路调控免疫应答。此外，ATF5低表达患者对顺铂耐药但对伊马替尼敏感，提示其可作为个体化治疗靶点。该研究为CESC的免疫治疗策略提供了新方向。

　　

宫颈癌（CESC）是全球女性癌症死亡的主要原因之一，尤其在中低收入国家负担沉重。尽管HPV疫苗和筛查技术取得进展，晚期患者的治疗选择仍有限，且分子机制尚未完全阐明。近年来，线粒体功能障碍及其应激反应通路——线粒体未折叠蛋白反应（UPR^mt）在肿瘤进展中的作用备受关注，但其在CESC中的具体功能存在争议。例如，转录因子ATF5在胶质瘤中促癌却在肝癌中抑癌，这种“双面性”提示其作用可能具有组织特异性。此外，UPR^mt如何影响肿瘤免疫微环境及化疗敏感性仍是未解之谜。

为解决这些问题，彰化基督教医院与国立中兴大学的研究团队通过机器学习驱动的方法，系统分析了TCGA数据库中CESC的多组学数据，结合单细胞转录组和药物敏感性分析，揭示了ATF5在CESC中的独特作用机制。研究发表于《Discover Oncology》，首次将UPR^mt与CESC的免疫调控和治疗抵抗联系起来。

关键技术包括：1）基于LASSO回归的机器学习筛选预后关键基因；2）利用TCGA和单细胞数据集（GSE168652）分析免疫微环境特征；3）基因集富集分析（GSEA）解析P-stalk核糖体通路；4）CPADS平台评估药物敏感性差异。

主要研究结果

遗传变异与临床意义
NFE2L2是突变频率最高的UPR^mt基因，但仅ATF4突变与患者生存期缩短显著相关。CLPP和LONP1基因缺失同样预示不良预后，且拷贝数变异（CNV）与mRNA表达呈正相关（除PRKN外）。

机器学习锁定关键靶点
通过LASSO算法从13个UPR^mt基因中筛选出ATF5和HSPD1，其中ATF5的ROC曲线下面积（AUC）达0.91，显著区分肿瘤与正常组织。多因素Cox回归证实ATF5是独立预后因素（HR=0.66），其高表达患者生存期延长40%。

免疫微环境重塑
ATF5高表达组呈现“热肿瘤”特征：Tfh细胞（ICOS⁺）、CD8⁺ T细胞（CD8A⁺）浸润增加，且与PD-1（PDCD1）、CTLA-4等免疫检查点分子显著正相关。单细胞分析发现ATF5在肿瘤间质细胞（尤其子宫内膜基质细胞）中特异性高表达，并通过COL6A1-CD44等配体-受体对与癌细胞互作。

P-stalk核糖体机制
GSEA显示ATF5富集于干扰素γ/α应答通路，并与核糖体蛋白RPLP0/RPLP1/RPLP2高度相关。这些P-stalk核糖体元件可能通过翻译MHC-I（HLA-A/B/C）和抗原呈递相关分子（TAP1/2）增强免疫监视。

治疗敏感性差异
低ATF5表达导致顺铂/紫杉醇耐药（IC50升高2.3倍），但对伊马替尼敏感性增加（IC50降低67%）。机制上，ATF5低表达伴随EP300突变率下降及线粒体调节因子（NRF1、SOD1等）表达抑制。

结论与意义
该研究确立了ATF5作为CESC的新型预后标志物和免疫调节枢纽：一方面通过P-stalk核糖体激活抗肿瘤免疫，另一方面通过调控线粒体功能影响化疗敏感性。临床转化价值在于：1）ATF5表达可指导免疫检查点抑制剂适用人群选择；2）伊马替尼或可作为ATF5低表达患者的替代方案；3）靶向UPR^mt-EP300轴有望逆转顺铂耐药。研究为CESC的精准治疗提供了理论依据和潜在干预靶点。