ARF6基因作为前列腺癌诊断、预后及免疫治疗新靶点的多组学全景分析：聚焦Methuosis调控机制

为解决前列腺癌(PCa)晚期预后差、缺乏有效生物标志物的问题，兰州大学第二医院泌尿外科团队通过多组学分析揭示了Methuosis(一种新型程序性细胞死亡)关键基因ARF6在PCa中的调控作用。研究发现ARF6在癌组织中显著高表达(AUC=0.792)，与不良预后(p<0.05)和免疫检查点PD-L1(r=-0.74)负相关，证实其可作为PCa诊断、预后评估及免疫治疗的新型分子靶点。

　　

前列腺癌是全球男性癌症相关死亡的主要原因之一，尽管在肿瘤生物学理解方面取得进展，晚期前列腺癌的预后仍然不佳。传统治疗手段面临耐药性和肿瘤异质性等挑战，亟需发现新型诊断标志物和治疗靶点。近年来，一种被称为Methuosis的新型程序性细胞死亡方式引起关注——其特征是胞浆空泡积累导致细胞破裂，不同于经典凋亡和坏死。在这一背景下，ADP-核糖基化因子6(ARF6)作为调控Methuosis的关键基因，被发现在肿瘤迁移、侵袭和耐药中起重要作用，但其在前列腺癌中的具体机制尚不明确。

兰州大学第二医院泌尿外科团队在《Discover Oncology》发表的研究，通过整合TCGA、GTEx等公共数据库资源，结合实验验证，首次系统阐述了ARF6在前列腺癌中的多维度作用。研究采用多组学分析策略，主要技术包括：1)TCGA和GTEx数据库的RNA-seq数据挖掘；2)单细胞转录组(TISCH数据库)和空间转录组(Sparkle数据库)分析；3)ATAC-seq检测染色质可及性；4)免疫浸润算法(TIMER2.0)评估肿瘤微环境；5)前列腺癌细胞系(LNCaP、PC-3)的RT-qPCR验证。

表达谱分析揭示ARF6的肿瘤特异性
通过HPA、GTEx和TCGA数据构建的表达图谱显示，ARF6在前列腺癌组织中显著高表达(4.1倍，p<0.001)，且在转移阶段(M1)表达更高。单细胞解析发现ARF6在肿瘤细胞亚群特异性富集，空间转录组证实其在恶性微区域的表达特征。

诊断与预后价值验证
ROC曲线显示ARF6区分癌与正常组织的AUC达0.792。生存分析表明高表达组疾病无进展间隔(PFI)显著缩短(p<0.05)，且与残余肿瘤和治疗耐药显著相关。

免疫调控新机制
ARF6高表达与CD8⁺T细胞(r=0.84)和树突细胞浸润正相关，但与PD-L1(r=-0.74)等免疫检查点负相关。MeTIL(甲基化免疫特征)分析显示高表达组免疫活性增强(p<0.001)，提示其通过调节肿瘤微环境影响免疫治疗响应。

基因组特征与治疗敏感性
ATAC-seq揭示ARF6启动子区(±1kb)染色质高度开放(占57.95%)。药物敏感性分析显示ARF6高表达增强铂类药物敏感性(r=0.78)，但降低紫杉醇疗效，为个性化化疗提供依据。

功能通路解析
GSEA分析发现ARF6富集于剪接体(p.adjust=0.005)和泛素-蛋白酶体通路(p.adjust=0.010)，并通过调控Ras多唾液酸化(p.adjust=0.005)影响肿瘤转移。

该研究首次将ARF6定位为连接Methuosis与前列腺癌进展的核心枢纽：一方面通过调控胞内运输促进肿瘤侵袭，另一方面通过重塑免疫微环境影响治疗响应。实验验证证实ARF6在转移性PC-3细胞中的表达显著高于LNCaP细胞(4.1倍 vs 2.7倍)，与其临床分期数据吻合。值得注意的是，ARF6与同源重组缺陷(HRD)(r=0.65)和肿瘤倍体(r=0.68)的正相关，暗示其可能成为PARP抑制剂治疗的预测指标。研究为前列腺癌提供了从诊断标志物到治疗靶点的完整解决方案，尤其为晚期患者的免疫-化疗联合策略提供了理论依据。未来需要开展ARF6靶向诱导Methuosis的体内外实验，并探索其与现有疗法的协同效应。