综述：Wnt5a在前列腺癌和骨转移中的作用研究进展

这篇综述系统阐述了Wnt5a信号通路在前列腺癌（PCa）及其骨转移中的双重作用机制。作为非经典Wnt配体，Wnt5a既能通过ROR2/SIAH2轴抑制经典Wnt/β-catenin通路诱导肿瘤细胞休眠，又能通过FZD2介导上皮间质转化（EMT）促进肿瘤侵袭。文章重点解析了其在雄激素受体（AR）耐药、骨微环境调控中的关键角色，并探讨了靶向Wnt5a（如FOXY-5、OMP-18R5等临床阶段药物）克服转移和治疗抵抗的潜力。

　　

引言

前列腺作为男性生殖系统的重要腺体，其癌变已成为全球男性第二大高发恶性肿瘤。前列腺癌（PCa）的独特之处在于80%晚期患者会发生骨转移，导致病理性骨折、剧烈疼痛等严重并发症，患者5年生存率不足5%。近年研究发现，Wnt家族成员5a（Wnt5a）在这一过程中扮演着复杂角色——既能驱动肿瘤进展，又能诱导转移灶休眠，这种双重性使其成为理解PCa生物学和开发新疗法的关键分子。

Wnt5a在Wnt/β-catenin信号中的意义

经典Wnt/β-catenin通路

经典Wnt通路通过β-catenin核转位调控基因表达。无Wnt刺激时，β-catenin会被GSK-3β和CK1磷酸化降解。当Wnt3a等配体结合FZD受体和LRP5/6共受体时，β-catenin稳定积累并激活TCF/LEF转录因子。有趣的是，骨微环境中Wnt5a通过ROR2/SIAH2轴促进β-catenin降解，这解释了其对骨转移灶的休眠诱导作用。

非经典Wnt信号

Wnt5a作为典型非经典配体，通过PCP和Wnt/Ca²⁺通路发挥作用。在PCa中，Wnt5a-FZD2结合可激活JNK和Ca²⁺信号，诱导EMT增强侵袭性。更复杂的是，它还能通过MAPK/ERK通路上调CCL2，招募肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）促进去势抵抗性前列腺癌（CRPC）发展。

Wnt5a表达与PCa的关系

免疫组化显示Wnt5a在恶性组织中表达升高。携带ART877A突变的小鼠模型证实Wnt5a是AR驱动的促癌因子。但在特定环境下，过表达Wnt5a又能诱导早期PCa细胞凋亡。这种矛盾功能与微环境密切相关：骨基质细胞分泌的Wnt5a通过ROR2/SIAH2抑制β-catenin，而肿瘤自身产生的Wnt5a则通过FZD2促进转移。

Wnt5a对骨转移的影响

PCa骨转移"归巢"过程涉及三个关键步骤：EMT介导的循环肿瘤细胞（CTCs）形成、肿瘤-骨细胞互作、Wnt/Ras信号激活。研究发现成骨细胞（OBs）分泌的Wnt5a能通过ROR2/SIAH2使播散肿瘤细胞（DTCs）进入休眠。动物实验显示，心脏注射Wnt5a过表达PC3-Luc细胞的小鼠完全避免骨损伤，而停药后骨转移复发证实该作用可逆。

值得注意的是，Wnt5a还能通过诱导BMP-6表达促进成骨性病变。这种多效性与其受体组合相关：OB谱系细胞通过ROR2增强破骨细胞生成，而骨髓间充质干细胞（MSCs）来源的Wnt5a则促进PCa细胞向骨定向迁移。

Wnt5a作为治疗靶点的潜力

针对晚期PCa的雄激素合成抑制剂（如阿比特龙）和AR拮抗剂（如恩杂鲁胺）常因耐药失效。研究发现耐药性CRPC患者的循环肿瘤细胞（CTCs）中Wnt5a显著富集，它能以自分泌方式激活突变AR。日本学者证实抑制Wnt5a可使恩杂鲁胺耐药细胞恢复敏感性。目前进入临床的FOXY-5（Wnt5a模拟肽）和OMP-18R5（抗FZD抗体）等药物，为同时阻断Wnt和AR通路提供新策略。

结论与展望

Wnt5a在PCa中的"双面刃"特性反映了肿瘤-微环境互作的复杂性。未来研究需结合单细胞测序等新技术，阐明其时空特异性调控网络。针对不同转移阶段（活跃期vs休眠期）设计精准干预方案，或将成为突破PCa骨转移治疗瓶颈的关键。