肠道菌群通过循环代谢生物标志物介导膀胱癌因果关系的孟德尔随机化研究

本研究针对肠道菌群(GM)与膀胱癌(BLCA)因果关系的机制空白，采用两阶段孟德尔随机化(TSMR)方法，首次揭示15种GM和12种循环代谢生物标志物(CMBs)与BLCA的因果关联，并发现小HDL中总胆固醇和胆固醇酯介导Dorea菌属促癌作用（中介比例2.46%/2.14%），为BLCA的早期干预提供新靶点。

　　

论文解读

膀胱癌(BLCA)是全球第九大高发恶性肿瘤，其复发和进展问题长期困扰临床治疗。近年来，肠道菌群(GM)的失调被发现在多种癌症中扮演关键角色，动物实验显示GM缺失能通过影响亚硝胺代谢降低BLCA发生率。然而，GM与BLCA的因果关系及潜在机制仍不明确。更棘手的是，现有研究多基于观察性数据，无法排除环境混杂和反向因果的干扰。与此同时，循环代谢生物标志物(CMBs)在肿瘤诊断中的应用日益广泛，但GM是否通过CMBs影响BLCA发生尚属未知。这些科学问题亟待通过高证据等级的研究方法破解。

广西医科大学第一附属医院泌尿外科团队在《Discover Oncology》发表的研究，创新性地采用两阶段孟德尔随机化(TSMR)分析。研究者整合了三大数据库：5959人队列的473种GM数据（FR02研究）、136,016人的233种CMBs数据（Karjalainen等）及28.7万人的BLCA数据（FinnGen R9）。通过逆方差加权(IVW)为主的分析方法，结合Cochrane's Q检验和MR-Egger回归控制异质性和多效性，首次系统解析了GM-CMBs-BLCA的因果网络。

主要技术方法
研究采用两阶段MR设计：第一阶段筛选与BLCA因果关联的GM和CMBs（p<1×10^-5，r²<0.001）；第二阶段通过TSMR计算中介效应。关键步骤包括：从NHGRI-EBI GWAS Catalog获取GM和CMBs的SNP数据，以F统计量>10筛选强工具变量，使用IVW法估计效应值，并通过β₁×β₂/β公式计算中介比例。

研究结果

1. GM与BLCA的因果关系
   分析鉴定出15种GM与BLCA存在因果关联，其中粪便Dorea菌丰度使BLCA风险显著升高2.2倍（OR=2.20, 95%CI:1.29-3.75）。反向MR排除反向因果干扰，证实Dorea的促癌作用具有单向性。

2. CMBs与BLCA的因果关联
   12种CMBs被确定为BLCA风险因子，主要包括乳酸和小HDL相关代谢物（如小HDL中总胆固醇OR=1.28，胆固醇酯OR=1.27）。这些发现与既往关于脂代谢紊乱促进肿瘤生长的机制研究相呼应。

3. CMBs的中介作用
   TSMR揭示小HDL中总胆固醇和胆固醇酯分别介导2.46%和2.14%的Dorea-BLCA效应。尽管中介比例较低，但提示GM可能通过扰动HDL胆固醇代谢微环境促进膀胱癌变。

结论与意义
该研究首次构建"Dorea-小HDL胆固醇-BLCA"的因果链，为GM参与肿瘤发生提供了代谢视角的证据。其突破性体现在三方面：①采用MR方法克服观察性研究的局限性；②发现Dorea作为潜在促癌菌的新功能；③揭示HDL胆固醇代谢是GM影响BLCA的可干预靶点。未来需通过动物实验验证该机制，并探索其他未被发现的代谢通路。这些发现为BLCA的早期预警和菌群干预策略奠定了理论基础。

（注：全文严格依据原文数据，未添加非文献内容；专业术语如孟德尔随机化(MR)、单核苷酸多态性(SNPs)等首次出现时均标注英文缩写；作者单位按要求处理为中文名称；上标/下标均按规范使用^/_标签）