二甲双胍通过AMPK靶点降低肝胆管癌风险的孟德尔随机化与细胞实验研究

本研究针对消化系统肿瘤防治难题，创新性采用孟德尔随机化（MR）分析结合细胞实验，首次以AMPK（腺苷5'-单磷酸激活蛋白激酶）为靶点验证二甲双胍对消化系统肿瘤的因果效应。研究发现二甲双胍通过激活AMPK通路显著降低肝胆管癌风险（OR=0.994，P=0.008），为糖尿病药物跨界抗癌提供了高级别循证依据。

　　

消化系统肿瘤是全球癌症死亡的主要元凶，其中肝胆管癌等疾病缺乏有效防治手段。二甲双胍作为糖尿病一线药物，虽有多项研究提示其抗癌潜力，但关于其与消化系统肿瘤的因果关系始终存在争议。传统观察性研究易受混杂因素干扰，而临床随机试验又面临伦理限制。这一背景下，西安交通大学附属医院团队在《Discover Oncology》发表突破性研究，通过孟德尔随机化这一"天然随机试验"方法，结合细胞实验，为二甲双胍的防癌作用提供了关键证据。

研究采用两样本孟德尔随机化设计，从UK Biobank等数据库获取超百万样本数据。关键技术包括：1）选择AMPK相关SNP（单核苷酸多态性）作为工具变量；2）采用IVW（逆方差加权法）为主分析方法，辅以MR-Egger回归检测多效性；3）通过Huh7和PLC肝癌细胞系验证AMPK通路作用，使用CCK-8检测细胞毒性，Western blotting分析蛋白表达。

【SNP选择与验证】
从AMPK亚基编码基因上下游1Mb区域初筛44个SNP，经UK Biobank验证后保留35-39个有效工具变量。剔除与结直肠肿瘤等混杂因素相关的rs6726126等位点，确保符合MR三大假设。

【AMPK靶点对肝胆管癌的作用】
IVW分析显示，AMPK激活显著降低肝胆管癌风险（OR=0.994，95%CI 0.990-0.999）。MR-Egger截距检验（P=0.937）与MR-PRESSO测试（P=0.711）排除水平多效性干扰，Cochran's Q检验（P=0.662）表明无异质性。细胞实验证实，二甲双胍通过磷酸化AMPK（p-AMPK^Thr172）抑制肝癌细胞增殖，该效应可被AMPK抑制剂Dorsomorphin逆转。

【对其他消化系统肿瘤的影响】
未发现AMPK与食管癌（OR=1.003）、胰腺癌（OR=0.206）、结直肠癌（OR=0.987）等的显著关联。所有结果通过Bonferroni校正（P<0.0083），敏感性分析显示结论稳健。

这项研究首次从遗传学角度证实二甲双胍通过AMPK通路特异性降低肝胆管癌风险。值得注意的是，虽然AMPK是二甲双胍主要作用靶点，但研究者指出其可能通过GDF-15（生长分化因子15）、线粒体复合物I（MCI）等多通路发挥抗癌作用。由于临床剂量限制，当前结论更支持其预防价值而非治疗应用。该成果为糖尿病患者的精准防癌策略提供了重要参考，也为抗癌药物靶点开发开辟了新思路。