血浆脂质组与肺癌的双向孟德尔随机化研究：揭示遗传因果关联与潜在治疗靶点

本研究通过双向两样本孟德尔随机化（MR）分析，探究179种血浆脂质与肺癌的遗传因果关系，发现磷脂酰胆碱（PC）亚类（如PC 18:0_20:4）与肺癌风险正相关，而PC 15:0_18:2等具有保护作用。研究为肺癌早期诊断和靶向治疗提供新思路，成果发表于《Discover Oncology》。

　　

论文解读

研究背景与意义
肺癌是全球癌症相关死亡的首要原因，每年新增病例约250万，死亡超180万。尽管手术、放疗、靶向治疗等手段不断进步，患者5年总生存率（OS）仍仅20%。早期诊断是改善预后的关键，但现有生物标志物存在假阳性率高、耐药性等问题。临床观察显示肺癌患者血浆脂质谱异常，但传统研究受混杂因素和反向因果干扰，无法明确因果关系。脂质作为细胞膜组成、信号传导的关键分子，其代谢紊乱与癌症密切相关。因此，亟需通过孟德尔随机化（MR）这一遗传工具，揭示血浆脂质与肺癌的因果关联。

研究方法
浙江省数家医院的研究团队利用公开GWAS数据，开展双向两样本MR分析。暴露数据来自7174名芬兰人的179种血浆脂质GWAS，结局数据为欧洲人群肺癌GWAS（病例3791，对照489,012）。主要采用逆方差加权（IVW）法，辅以MR-Egger、加权中位数等方法，并通过Cochran's Q检验和留一法验证结果稳健性。

研究结果

1. 血浆脂质与肺癌的因果关联
IVW分析显示：

• 风险因素：Sterol ester 27:1/20:5（OR=1.162, 95%CI 1.077-1.254）、PC 20:4_{_}0:0（OR=1.112）等6种脂质与肺癌风险正相关。
• 保护因素：PC 15:018:2（OR=0.823）等4种脂质显著降低风险。
  亚组分析发现，鞘磷脂（d34:1）与小细胞肺癌（SCLC）风险强相关（OR=2.05），而PC 16:118:1对非小细胞肺癌（NSCLC）有保护作用（OR=0.76）。

2. 敏感性分析
MR-Egger截距检验（P>0.05）和异质性检验（Cochran's Q P>0.05）证实结果无水平多效性。

3. 反向因果分析
反向MR表明肺癌对脂质无显著因果影响（如Sterol ester 27:1/20:5的OR=0.990, P=0.887），排除反向混杂。

结论与意义
本研究首次通过MR证实PC 18:020:4等脂质是肺癌的独立风险因素，而PC 15:018:2等具有保护潜力。这些发现为肺癌的早期诊断提供了新型遗传标志物，并为靶向脂质代谢的治疗策略（如抑制PC合成通路）奠定理论基础。局限性包括人群限于欧洲和东亚，未来需实验验证靶点机制。论文由潘鸿宇（Hongyu Pan）、胡金玉（Jinyu Hu）等合作完成，获浙江省自然科学基金支持。