红细胞分布宽度与肺癌风险的因果关联：孟德尔随机化与NHANES数据库的联合证据

本研究通过孟德尔随机化（MR）分析和美国国家健康与营养调查（NHANES）数据，首次揭示了红细胞分布宽度（RDW）与肺癌发病风险的因果关联。结果显示，RDW升高显著增加欧洲人群肺癌风险（ORIVW 1.11，p=0.006），且低RDW水平与肺癌患者预后改善相关（HR 2.00，p<0.05）。该研究为肺癌早期筛查提供了低成本生物标志物，具有重要临床转化价值。

　　

肺癌作为全球癌症相关死亡的首要原因，2020年导致约20%的癌症死亡病例。尽管红细胞分布宽度（RDW）作为常规血液检测指标已被证实与心血管疾病、胃肠道肿瘤等多种疾病预后相关，但其与肺癌的因果关联始终缺乏系统研究。这一科学问题的解决，不仅有助于理解肺癌发生机制，更能为临床提供简便经济的筛查工具。

山东大学等机构的研究团队Yongli Liu、Jiajia Qu等创新性地采用孟德尔随机化（MR）这一能够规避混杂偏倚的因果推断方法，结合美国NHANES大样本队列数据，首次揭示了RDW与肺癌风险的剂量-反应关系。论文发表于《Discover Oncology》，证实RDW每升高1个标准差，欧洲人群肺癌风险增加11%（OR_IVW 1.11），其中鳞状细胞癌风险尤为显著（OR 1.19）；临床数据进一步显示，低RDW患者死亡风险降低50%（HR 2.00）。这一发现为肺癌二级预防提供了突破性生物标志物。

研究采用三大关键技术：1）基于芬兰FinnGen数据库R11队列（样本量>35万）的基因组关联分析（GWAS），筛选261个RDW相关单核苷酸多态性（SNP）作为工具变量；2）两样本MR分析（含IVW、加权中位数等方法）控制吸烟等混杂；3）NHANES 1999-2018年107例肺癌患者生存分析，通过Cox回归模型校正年龄、炎症指标等协变量。

研究结果部分：
3.1 数据来源
通过欧洲人群GWAS和FinnGen数据库获取5820例非小细胞肺癌（NSCLC）、1787例鳞癌数据，工具变量F统计量达147.15，满足MR分析强度要求。

4.2 MR估计
IVW法显示RDW与肺癌存在显著因果关联（p=0.006），加权中位数法结果一致（OR 1.16）。敏感性分析证实无水平多效性（MR-Egger截距p=0.60），且排除吸烟干扰（OR 1.00，p=0.88）。

4.3 NHANES验证
低RDW（<13.7%）患者中位生存期显著延长（p=0.037），多因素调整后死亡风险仍降低2倍（HR 2.00）。亚组分析显示该关联不受性别、共病情况影响（交互作用p>0.05）。

讨论部分指出，RDW可能通过慢性炎症（IL-6/TNF-α通路）和氧化应激（ROS）双重机制促进肺癌进展。作为常规检测指标，RDW的动态监测成本效益显著优于传统肿瘤标志物。但研究存在局限性：1）MR结果仅适用于欧洲人群；2）炎症与癌症的复杂互作需进一步解析。

该研究首次从遗传学角度证实RDW是肺癌独立风险因子，其临床转化将改变当前肺癌筛查依赖影像学的现状。未来研究可探索RDW指导下的精准预防策略，特别是在资源有限地区的应用潜力。