综述：人类跨损伤合成DNA聚合酶：复制压力下的守护者还是威胁？

这篇综述深入探讨了人类跨损伤合成（TLS）DNA聚合酶在基因组稳定性维持与癌症发生中的双重角色。文章系统阐述了Y家族聚合酶（如Polη、Polκ、Polι）通过（PCNA）单泛素化介导的损伤旁路机制，在（UV）诱导损伤修复、（SHM）抗体多样化、（ATR/ATM）检查点调控等生理过程中的关键作用，同时揭示了其在（RS）条件下促进肿瘤耐药性和（EMT）转移的病理机制，为开发（TLSi）靶向抗癌策略提供了理论依据。

　　

在基因组稳定性的维护中，跨损伤合成（TLS）DNA聚合酶扮演着复杂而关键的角色。这些特殊的酶类在DNA复制遇到损伤时被招募，通过独特的催化机制绕过损伤位点，防止复制叉崩溃。然而，这种"救急"机制也可能成为基因突变的温床，特别是在癌症发生和发展过程中。

TLS聚合酶在抗体多样性生成中的关键作用

B淋巴细胞通过体细胞高突变（SHM）机制增强抗体的多样性和特异性。激活诱导的胞苷脱氨酶（AID）启动这一过程后，TLS聚合酶接管后续工作。Polη主要介导A:T碱基对的突变，而Polζ与Rev1复合物则负责处理脱碱基（AP）位点引发的C:G突变。当Polη缺失时，Polκ和Polι可作为替补参与这一过程。这种精心设计的错误倾向性合成，成为适应性免疫系统创造抗体多样性的分子基础。

Polη在着色性干皮病变异型中的保护作用

在着色性干皮病变异型（XP-V）患者中，Polη的功能缺失导致对紫外线（UV）异常敏感。正常情况下，Polη能准确绕过环丁烷嘧啶二聚体（CPD），插入两个腺嘌呤与胸腺嘧啶二聚体配对。这种精确的损伤旁路能力，使Polη成为抵抗UV诱导皮肤癌的关键防线。值得注意的是，Polη缺陷细胞中，Polζ会与Polκ协同进行错误倾向性的损伤旁路，这正是XP-V患者皮肤癌高发的重要原因。

TLS与DNA损伤检查点的交互调控

TLS聚合酶与DNA损伤应答（DDR）核心激酶ATR和ATM存在复杂的相互调控。研究发现，Polη通过其泛素结合结构域与ATR相互作用，促进UV照射后的复制恢复。同时，Polη还作为p53的调控靶点，形成正向反馈环路：Polη增强ATM介导的p53磷酸化，而激活的p53又上调Polη表达。这种精密的调控网络，使得细胞能够根据损伤程度在修复、耐受和凋亡之间做出恰当选择。

癌症中的TLS双重角色

在肿瘤微环境中，TLS聚合酶的表达和活性往往发生异常改变。Polη在多种化疗药物（如顺铂、5-氟尿嘧啶）诱导的损伤旁路中表现活跃，帮助肿瘤细胞度过复制压力（RS）。Polκ则在核苷酸匮乏条件下维持基因组稳定性，但其对8-氧代鸟嘌呤（8-oxo-G）等损伤的错误旁路可能促进突变积累。食管鳞癌（ESCC）中，缺氧诱导的Polι过表达通过稳定HIF-1α蛋白促进转移，凸显了TLS在肿瘤恶性进展中的多面性。

TLS介导的癌症治疗抵抗

临床数据表明，TLS通路过度活化是化疗和放疗耐药的重要机制。Rad6-Rad18复合物通过PCNA单泛素化（K164）招募TLS聚合酶到停滞的复制叉，完成"飞行中"的损伤旁路。在BRCA缺陷细胞中，Polθ通过其解旋酶活性促进微同源介导的末端连接（TMEJ），成为同源重组（HR）缺陷时的备份修复机制。值得注意的是，Rev1-Polζ复合物不仅能直接催化损伤旁路，还作为支架蛋白协调其他TLS聚合酶的招募，显著增强肿瘤细胞的突变耐受能力。

靶向TLS的抗癌策略前景

基于对TLS机制的深入理解，研究者开发了多种干预策略。小分子抑制剂如JH-RE-06通过阻断Rev1-CT/RIR蛋白互作，特异性地破坏TLS复合物组装。联合应用ATR抑制剂（ATRi）或PARP抑制剂（PARPi）与TLS抑制剂（TLSi），可产生协同致死效应——前者诱导单链DNA（ssDNA）缺口积累，后者阻止缺口的TLS介导修复。调控PCNA泛素化状态的USP1抑制剂，以及靶向Rad6/E2连接酶的SMI#9化合物，也在临床前模型中显示出良好的抗肿瘤效果。

未来挑战与方向

尽管TLS靶向治疗前景广阔，仍存在诸多挑战。TLS聚合酶在正常细胞中的生理功能（如线粒体DNA维护）可能带来毒性问题；不同肿瘤类型对TLS抑制的敏感性差异需要更精确的生物标志物；TLS与表观遗传稳定性（如G-四链体区域组蛋白修饰维持）的关联也待深入探索。随着冷冻电镜等技术的发展，解析TLS聚合酶复合物的精细结构将为药物设计提供新靶点，而单细胞测序技术有望揭示TLS活性在肿瘤异质性和进化中的动态作用。