益生菌混合物Prohep通过调节肠道菌群增强低剂量索拉非尼对代谢功能障碍相关脂肪性肝病肝癌的辅助治疗效果

为解决代谢功能障碍相关脂肪性肝病相关肝癌（MASLD-HCC）缺乏有效治疗手段的问题，香港大学的研究团队开展了一项关于益生菌混合物Prohep作为低剂量索拉非尼辅助疗法的研究。研究发现，Prohep通过调节肠道菌群、增加短链脂肪酸（SCFAs）产生、激活AMPK通路并抑制PI3K/mTOR信号，显著抑制肿瘤生长并改善肝脏代谢和炎症微环境。该研究为MASLD-HCC的预防和联合治疗提供了新策略，发表于《Probiotics and Antimicrobial Proteins》。

　　

研究背景
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）已成为全球肝癌（HCC）增长最快的诱因，但目前缺乏针对性治疗手段。肠道菌群失调通过“肠-肝轴”加剧肝脏炎症和代谢紊乱，而一线药物索拉非尼因高剂量毒性限制其临床应用。如何通过肠道微生态干预增强低剂量索拉非尼疗效，成为亟待解决的科学问题。

研究设计与方法
香港大学的研究团队利用DEN（二乙基亚硝胺）联合高脂高胆固醇饮食（HFHC）构建MASLD-HCC小鼠模型，评估益生菌混合物Prohep的预防及辅助治疗效果。通过宏基因组测序分析肠道菌群组成，GC-MS检测粪便短链脂肪酸（SCFAs），结合肝脏组织病理学、氧化应激指标（SOD、GSH）和信号通路蛋白（AMPK、PI3K/mTOR）检测，系统阐明Prohep的作用机制。

研究结果

1. Prohep抑制DEN-HFD诱导的HCC肿瘤发展

• 肿瘤表型：Prohep组肝脏/体重比、肿瘤数量和最大直径显著降低（p<0.01），Ki-67增殖标记减少而凋亡标志C-CASP3增加。
• 转移抑制：肺转移灶减少，提示Prohep可能阻断肿瘤侵袭。

2. Prohep改善MASLD病理特征

• 组织学评分：NAS评分（包括脂肪变性、炎症和气球样变）下降50%，纤维化面积（天狼星红染色）减少40%。
• 炎症缓解：促炎因子TNF-α、IL-17和IL-6水平降低，抗炎因子IL-10升高。

3. 代谢与氧化应激调控

• AMPK激活：Prohep上调AMPK磷酸化，抑制脂合成基因FAS和ACC1，降低肝脏胆固醇（TC）和甘油三酯（TG）。
• 抗氧化增强：SOD和GSH水平提升，氧化应激关键蛋白HO-1和FOXO3A表达增加。

4. 抑制致癌信号通路

• PI3K/mTOR抑制：Western blot显示p-PI3K和p-mTOR蛋白表达显著下调（p<0.001），阻断肿瘤增殖信号。

5. 肠道菌群与SCFAs的调控作用

• 菌群重塑：宏基因组分析发现Prohep富集益生菌（如Akkermansia muciniphila），抑制致病菌（如Clostridioides difficile）。
• 代谢物变化：丙酸和戊酸水平升高2倍，与AMPK激活和HDAC抑制相关。

6. 联合低剂量索拉非尼的协同效应

• 疗效增强：Prohep+Sorafenib组肿瘤数量较单药组进一步减少（p<0.05），且缓解索拉非尼引起的腹泻副作用。
• 机制关联：联合治疗促进丁酸生成，激活T细胞免疫以增强索拉非尼响应。

结论与意义
该研究首次证实Prohep通过“菌群-代谢-免疫”多维调控抑制MASLD-HCC进展：

1. 临床转化价值：为低剂量索拉非尼的减毒增效提供方案，降低治疗成本与副作用；
2. 机制创新性：揭示SCFAs（丙酸/戊酸）通过AMPK和PI3K/mTOR通路交叉调控肿瘤微环境；
3. 预防潜力：Prohep早期干预可延缓MASLD向HCC转化。
   未来需进一步探索Prohep在人类患者中的剂量效应及与其他靶向药的联用策略。