合成大麻素受体激动剂无尾前体的一步合成法：揭示地下实验室生产新趋势及其CB1受体活性研究

为解决中国2021年类泛禁令后强效合成大麻素受体激动剂(SCRAs)重返市场的问题，研究人员通过调查瑞士地下实验室、复制合成工艺及分析美英查获样本，发现无尾前体(如ADB-INACA)通过一步法合成受控SCRAs的新途径。研究证实前体活性远低于终产物，混合物活性由终产物浓度主导，为国际毒品管控提供关键科学依据。

　　

近年来，合成大麻素受体激动剂(SCRAs)因其高 potency（效力）和严重不良反应成为全球公共卫生威胁。尽管中国在2021年实施了类泛禁令，但强效SCRAs如ADB-BUTINACA和MDMB-4en-PINACA仍通过新型生产途径重返市场。这一现象背后，是一种利用未列管的"无尾前体"(tail-less precursors)通过一步合成法制备受控SCRAs的 clandestine（隐蔽）生产模式正在兴起。

为揭示这一趋势，由瑞典林雪平大学Manuela Carla Monti领衔的国际团队，联合瑞士、挪威、美国等多国机构，对瑞士查获的地下实验室展开调查，并复制其合成工艺。研究发现，犯罪团伙使用工业反应器将前体(如MDMB-INACA)与溴化尾链试剂在70℃下反应，最终产物以油状或蜡状形式存在，色谱纯度仅39.3-93.4%。更值得警惕的是，在美国(2023-2024年)和苏格兰监狱(2023-2024年)查获的样本中，28例和87例分别检出前体与终产物的混合物，证实该生产模式已在多国扩散。

研究采用三大关键技术：1) 超高效液相色谱-质谱联用(UHPLC-MS)分析合成产物纯度；2) NanoBiT? β-arrestin 2招募实验和AequoScreen?钙离子释放检测评估CB₁受体活性；3) 气相色谱-质谱(GC-MS)对查获样本进行法医毒理学分析。

Clandestine实验室调查
在瑞士发现的合成场所配备工业反应器(图2A)和烘干设备，查获的手写配方与暗网教程高度吻合。反应残留物中检出ADB-BUTINACA纯度达96.7%，而另一处加工点将SCRAs喷洒至低THC大麻上伪装销售。

前体合成复现
瑞典和挪威实验室的复现实验显示，ADB-INACA在70℃反应10小时可得纯度92.6%的蜡状产物，而MDMB-INACA反应后生成难以固化的油状物。值得注意的是，产物中残留的DMF溶剂可能增加毒性风险。

查获样本分析
美国样本中前体与终产物共存比例最高达99.9%，而苏格兰监狱样本平均纯度仅41.9%。更令人担忧的是，曾被中国禁用的高危害SCRAs如AB-CHMINACA（2014年致31人死亡）和MDMB-FUBINACA通过此途径重新流通。

CB₁受体活性
β-arrestin 2实验显示，终产物ADB-BUTINACA的EC₅₀为6.7 nM，而前体ADB-INACA活性可忽略。即便前体占比95%，混合物活性仍由5%的终产物主导，证实前体存在不影响药理效应。

这项发表于《Archives of Toxicology》的研究首次系统揭示了规避国际管制的SCRAs生产新范式。其重要意义在于：1) 警示无尾前体的合法生产漏洞；2) 为法医鉴定提供混合物活性评估标准；3) 推动国际社会将前体列入管制清单。正如作者Caitlyn Norman强调，该合成路线可能催生更多本土化毒品生产，需全球协同监测。