BRCA基因检测时机对乳腺癌患者对侧预防性乳房切除术选择及生存预后的影响：一项回顾性队列研究

为解决BRCA1/2突变携带者乳腺癌患者风险降低手术(RRS)选择与生存获益不明确的问题，丹麦乳腺癌协作组(DBCG)开展了一项纳入7145例患者的回顾性研究。结果显示，早期(诊断后6个月内)接受BRCA检测的BRCA1pv携带者更倾向选择对侧风险降低乳房切除术(CRRM)(75% vs 52%)，且CRRM可显著改善无远处复发生存(HR=0.63)和总生存(HR=0.64)。该研究为优化遗传性乳腺癌管理策略提供了重要循证依据。

　　

乳腺癌作为女性最常见的恶性肿瘤之一，其遗传易感性一直备受关注。约3-5%的乳腺癌病例与BRCA1/2基因致病性变异(BRCA^pv)相关，这类患者不仅面临原发性乳腺癌风险，其终生对侧乳腺癌(CBC)风险高达17-40%，卵巢癌风险可达44%。尽管风险降低手术(RRS)如对侧风险降低乳房切除术(CRRM)和双侧输卵管卵巢切除术(RRBSO)已被证明可显著降低二次癌症风险，但关于BRCA检测时机对手术选择的影响、不同突变类型(BRCA1^pv vs BRCA2^pv)患者的预后差异，以及RRS对长期生存的真实获益，现有研究仍存在争议。

针对这些关键问题，丹麦乳腺癌协作组(DBCG)的研究团队开展了一项大规模回顾性队列研究。该研究纳入了2000-2017年间7145例接受BRCA检测的乳腺癌患者，通过整合丹麦国家病理登记库、患者登记系统等多源数据，中位随访时间达10.8年。研究结果发表在《Breast Cancer Research and Treatment》期刊，为临床决策提供了重要证据。

研究采用多中心实验室BRCA检测、Kaplan-Meier生存分析、多变量Cox比例风险模型等关键技术方法，数据来源于DBCG临床数据库。通过时间依赖性协变量处理 immortal time bias，并采用Simon-Makuch法绘制生存曲线。

主要研究结果：

1. BRCA检测时机与RRS选择：
   在2169例早期(≤6个月)检测患者中，BRCA1^pv携带者的CRRM实施率显著高于BRCA2^pv组(66% vs 52%)。早期检测使BRCA1^pv患者的CRRM率提升至75%，而延迟检测组仅52%。

2. 生存预后分析：
   BRCA^pv状态与较差的无远处复发生存(DRFS)相关(HR=1.31)，但此效应仅在随访2年后显著(HR=1.53)。总生存(OS)差异未达统计学意义(HR=1.25)。BRCA2^pv虽显示更差的10年生存率，但与BRCA1^pv的差异无统计学意义。

3. RRS的生存获益：
   CRRM可显著改善DRFS(HR=0.63)和OS(HR=0.64)，且不受突变类型或年龄限制。RRBSO仅在BRCA^pv携带者中显示OS获益，特别是≥50岁患者(HR=0.44)。

4. 年龄分层分析：
   在≥50岁的BRCA^pv患者中，RRBSO的生存获益更为显著，主要归因于卵巢癌预防。

这项研究具有重要临床意义：
首先，证实了早期BRCA检测可优化BRCA^pv携带者的RRS决策，特别是对BRCA1^pv患者。其次，明确了CRRM的生存获益不受突变类型限制，为临床咨询提供了量化依据。值得注意的是，研究首次发现RRBSO对≥50岁BRCA^pv患者的显著保护作用，这对老年遗传性乳腺癌患者的风险管理具有指导价值。

研究也存在一定局限性，如BRCA野生型(BRCA^wt)组可能包含其他基因突变携带者，且缺乏治疗依从性数据。未来研究可结合多基因检测和长期随访，进一步优化个体化风险管理策略。该成果为制定遗传性乳腺癌综合管理指南提供了高质量循证证据，凸显了多学科协作在癌症精准医疗中的重要性。