HER3-DXd与DXd在实体瘤患者中的双分析物群体药代动力学模型构建与临床意义

来自多中心的研究人员针对抗体偶联药物Patritumab deruxtecan（HER3-DXd）的复杂药代动力学特征，开发了首个同时描述抗HER3抗体偶联DXd（anti-HER3-ac-DXd）与游离载荷DXd的群体PK模型。通过733例实体瘤患者数据，揭示了三重清除通路对DXd生成的限速作用，证实5.6 mg/kg Q3W给药方案的合理性，为临床无需基于常规协变量调整剂量提供证据支持。

　　

这项研究深入解析了新型抗体偶联药物Patritumab deruxtecan（HER3-DXd）的药代动力学奥秘。这种由全人源抗HER3单抗通过可裂解连接子与拓扑异构酶I抑制剂deruxtecan（DXd）组成的精准导弹，在733例乳腺癌、肺癌和结直肠癌患者中展现出复杂的代谢特征。

抗HER3-ac-DXd的动力学采用双室模型刻画，其清除途径堪称"三重奏"：线性瞬时清除、非特异性时间依赖性清除以及非线性Michaelis-Menten清除。而游离的DXd则遵循单室模型，通过线性和非线性双通路完成代谢。有趣的是，DXd的生成完全受限于母体药物的这三条清除通路，犹如被三道闸门控制的瀑布。

临床数据显示，中度肝功能损伤会显著影响DXd暴露量，但对anti-HER3-ac-DXd无显著影响。其他预设协变量均未产生具有临床意义的药代动力学变异。这一发现为5.6 mg/kg每三周一次的给药方案提供了坚实的理论基础，同时表明常规情况下无需进行剂量调整。

该集成模型不仅首次完整描绘了HER3-DXd及其活性代谢物的处置特征，更为实体瘤患者的精准给药提供了重要依据。特别是对肝功能异常患者的DXd监测建议，体现了转化医学研究的临床价值。