肽YY片段PYY1-36通过RBM43依赖性PGC-1α翻译抑制破坏线粒体生物合成：肺癌代谢治疗新靶点

本研究针对非小细胞肺癌（NSCLC）中线粒体功能障碍导致的化疗耐药问题，揭示了胃肠道激素肽YY片段PYY1-36通过上调RNA结合蛋白RBM43，特异性抑制PGC-1α翻译而破坏线粒体生物合成的分子机制。哈尔滨医科大学肿瘤医院团队发现，PYY1-36可诱导氧化应激（LDH/8-OHdG升高）、降低ATP合成和复合体I活性，且RBM43敲除能逆转这些效应。该研究为靶向RBM43-PGC-1α轴改善肺癌代谢紊乱提供了新策略，发表于《Investigational New Drugs》。

　　

肺癌长期占据全球癌症死亡率首位，其中非小细胞肺癌（NSCLC）患者面临化疗耐药和转移的严峻挑战。线粒体作为细胞能量工厂，其功能障碍不仅导致ATP合成异常，还会通过活性氧（ROS）过度积累激活促癌信号通路，成为肿瘤进展的"帮凶"。尽管靶向治疗和免疫疗法取得进展，但针对肺癌代谢弱点的干预策略仍待突破。

肽YY（PYY）作为肠道分泌的激素，传统认知中负责调节食欲，近年却被发现具有抑癌潜力。有趣的是，其截短形式PYY_1-36在胰腺癌和结直肠癌中展现出截然不同的生物学效应，但关于其在肺癌中线粒体调控的作用始终是未解之谜。更引人关注的是，线粒体生物合成核心调控因子PGC-1α的表达异常常见于恶性肿瘤，但其在PYY_1-36作用下的调控机制尚未阐明。

哈尔滨医科大学肿瘤医院胸外科团队在《Investigational New Drugs》发表的研究，首次揭示了PYY_1-36通过RNA结合蛋白RBM43抑制PGC-1α翻译，进而破坏线粒体功能的分子通路。研究人员采用NCI-H1581肺癌细胞模型，通过剂量梯度实验（2.5-200 nM）结合基因沉默技术，综合运用Seahorse线粒体压力测试、流式细胞术、qPCR和Western blot等多维度分析方法，系统解析了PYY_1-36的代谢调控网络。

线粒体氧化应激诱导
研究发现PYY_1-36处理48小时后，乳酸脱氢酶（LDH）释放呈剂量依赖性增加，200 nM组较对照组升高3倍（P<0.001）。氧化损伤标志物8-羟基脱氧鸟苷（8-OHdG）在50 nM和100 nM组分别增加1.8倍和2.5倍（P<0.05），ROS-Glo检测显示H₂O₂水平同步升高。这些数据证实PYY_1-36可诱发显著的氧化应激反应。

能量代谢紊乱
生物能量学分析显示，50 nM PYY_1-36使ATP产量下降40%（P<0.001），基础氧消耗率（OCR）降低35%（P<0.01），复合体I活性减少28%（P<0.05）。线粒体质量检测发现MitoTracker Red荧光强度减弱，mtDNA/nDNA比值下降，电子传递链关键组分（ND1、SDHB等）蛋白表达同步降低，表明线粒体结构和功能遭受全面破坏。

转录与翻译的差异性调控
深入机制研究发现，PYY_1-36显著抑制线粒体生物合成关键转录因子NRF1和TFAM的mRNA及蛋白表达（P<0.01）。但令人意外的是，PGC-1α mRNA水平未受影响，而其蛋白表达却下降60%（P<0.001），提示存在翻译水平调控。

RBM43的核心枢纽作用
研究团队锁定RNA结合蛋白RBM43作为潜在媒介。实验证实PYY_1-36处理使RBM43 mRNA和蛋白表达分别上调2.1倍和1.8倍（P<0.01）。通过shRNA敲低RBM43后，PGC-1α蛋白表达恢复至对照组的85%，mtDNA/nDNA比值和ATP产量均显著回升（P<0.005），完整揭示了RBM43-PGC-1α轴在代谢重编程中的核心地位。

这项研究首次阐明PYY_1-36通过RBM43介导的翻译抑制破坏线粒体稳态的分子机制，为理解肺癌代谢异常提供了新视角。特别值得注意的是，RBM43作为RNA结合蛋白家族新成员，其特异性调控PGC-1α翻译的功能此前未见报道。该发现不仅丰富了RNA结合蛋白在肿瘤代谢中的调控网络，更提示靶向RBM43可能成为逆转肺癌化疗耐药的新策略。未来研究需在类器官和PDX模型中验证这一通路的临床转化价值，并探索RBM43抑制剂与现有疗法的协同效应。