综述：肿瘤微环境在肺癌中的作用及其治疗意义

这篇综述深入探讨了肺癌肿瘤微环境（TME）的核心作用，聚焦NF-κB和STAT3信号通路如何通过调控免疫抑制细胞（如TAMs、MDSCs、Tregs）和促纤维化的癌症相关成纤维细胞（CAFs）驱动肿瘤进展。文章系统分析了靶向mTOR/JAK-STAT3轴（如CC-115、Ruxolitinib）和NF-κB抑制剂（如Bortezomib）的联合治疗策略，为克服免疫检查点抑制剂（ICIs）耐药性提供了新思路。

　　

肿瘤微环境与肺癌的复杂互动

肺癌作为全球癌症相关死亡的首要原因，其进展与肿瘤微环境（TME）密不可分。TME是由癌细胞、免疫细胞、间质细胞和细胞外基质组成的动态网络，通过慢性炎症和免疫逃逸机制促进肿瘤恶性转化。其中，NF-κB和STAT3信号通路构成TME调控的核心枢纽——NF-κB通过降解IκB释放转录因子，上调IL-6、TNF-α等促炎因子；而STAT3则通过JAK/mTOR双重磷酸化（Tyr⁷⁰⁵/Ser⁷²⁷位点）激活VEGFA、HIF-1α等促血管生成因子，形成恶性循环。

免疫细胞的“双面角色”

肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在TME中呈现M1/M2极化失衡：M2型通过分泌IL-10和TGF-β促进免疫抑制，而M1型的抗肿瘤功能被STAT3持续激活所抑制。髓系来源抑制细胞（MDSCs）则通过NOX2和精氨酸酶耗竭微环境中的必需氨基酸，直接抑制CD8⁺ T细胞功能，并诱导PD-1/CTLA-4等免疫检查点表达。值得注意的是，调节性T细胞（Tregs）通过FOXP3依赖机制维持免疫耐受，但其过度浸润与肺癌患者不良预后显著相关。

靶向治疗的突破方向

针对STAT3通路的双重抑制策略展现前景：mTORC1/2抑制剂CC-115可阻断STAT3核转位，与PD-1单抗联用能显著提升肿瘤免疫原性；JAK1选择性抑制剂Filgotinib则通过抑制IL-6/STAT3轴逆转T细胞耗竭。在NF-κB靶向领域，蛋白酶体抑制剂Bortezomib通过稳定IκBα阻断NF-κB活化，而抗VEGF单抗Bevacizumab能破坏CXCL8/CXCR4促血管网络。最新研究发现，细菌代谢产物（如Klebsiella pneumoniae来源的分子）可重编程MDSCs功能，为微生物组干预提供新思路。

微环境重塑的治疗潜力

癌症相关成纤维细胞（CAFs）通过HMGB1/TLR4轴激活NF-κB，分泌的SRGN蛋白可诱导EMT转化和化疗耐药。针对CAFs的Clo-Lipo-DOTAP纳米颗粒能选择性清除促肿瘤亚群，而CAR-NK细胞疗法则有望突破TME物理屏障。这些进展提示，未来治疗需整合免疫调节（如TIM-3/LAG-3抑制剂）、代谢干预（靶向SREBP1脂代谢）和微环境重塑（CAFs重编程）的多维策略。

结论与展望

肺癌TME的异质性和动态演化要求精准治疗策略。STAT3/NF-κB通路的交叉对话、免疫细胞可塑性调控以及微生物组-TME互作，将成为下一代联合疗法的重点突破方向。从实验室到临床的转化仍需解决耐药机制和生物标志物筛选等关键挑战。