综述：长链基因间非编码RNA与miR在肝细胞癌中的相互作用：系统综述与生物信息学分析——迈向非编码RNA精准医学的一步

这篇综述全面探讨了长链基因间非编码RNA（lincRNA）在肝细胞癌（HCC）发生发展中的关键作用。作者系统梳理了lincRNA通过调控miRNA海绵效应（ceRNA机制）、表观遗传修饰（如m6A）和关键信号通路（如PI3K/AKT、Wnt/β-catenin）参与HCC起始、转移和治疗抵抗的分子机制，特别强调了HOTAIR、MALAT1等关键lincRNA的临床转化潜力，为HCC的早期诊断和靶向治疗提供了新视角。

　　

背景
肝细胞癌（HCC）作为原发性肝癌的主要类型，在全球癌症相关死亡率中位居前列。近年研究发现，占人类转录组60%以上的非编码RNA（ncRNA）在HCC发展中扮演关键角色。其中长链基因间非编码RNA（lincRNA）因其组织特异性表达模式和多重调控功能，成为肝癌研究的新焦点。

长链基因间非编码RNA的特征
lincRNA是长度超过200nt的非编码转录本，位于蛋白编码基因间隔区。与mRNA类似，它们由RNA聚合酶II转录并经历剪接、加帽和聚腺苷酸化等加工过程。lincRNA通过染色质重塑、转录调控和RNA稳定等机制，精细调控邻近基因表达。在HCC中，lincRNA的异常表达可通过影响细胞增殖、凋亡逃逸和侵袭转移等恶性表型促进肿瘤进展。

lincRNA在HCC起始中的双重作用
致癌性lincRNA如HOTAIR通过结合多梳抑制复合体2（PRC2）抑制抑癌基因表达；MALAT1通过调控剪接和细胞周期驱动肿瘤发生；LINC00473则作为miR-29a-3p海绵促进恶性转化。相反，抑癌性lincRNA如MEG3和GAS5通过激活p53介导的转录和促凋亡因子（如caspase-3）表达抑制HCC发展。临床数据显示MEG3或GAS5低表达患者预后较差。

lincRNA驱动HCC进展的机制
转移相关lincRNA如HULC通过诱导上皮-间质转化（EMT）促进侵袭；HOTAIR通过抑制转移抑制基因破坏细胞连接。血管生成方面，H19通过抑制miRNA介导的血管生成因子降解，MALAT1则通过稳定缺氧诱导因子1α（HIF-1α）促进新血管形成。肿瘤微环境（TME）重塑中，MIAT通过调节NF-κB/TGF-β信号影响免疫细胞浸润和细胞因子分泌。

治疗抵抗中的调控网络
化疗抵抗方面，HOTAIR通过激活PI3K/AKT轴和多重耐药基因促进药物外排；UCA1通过Wnt/β-catenin信号上调抗凋亡蛋白Bcl-2。免疫治疗响应中，MIAT调节免疫检查点分子表达，H19影响免疫细胞活性。靶向治疗方面，HOTAIR影响药物代谢酶表达，MALAT1通过HIF-1α调控血管生成靶向药物的敏感性。

关键信号通路中的lincRNA
炎症相关LINC00665通过PKR/NF-κB正反馈环促进肿瘤生长；Wnt通路中lincRNA-UFC1通过结合HuR稳定β-catenin mRNA；MYC靶向的LINC00176通过吸附miR-9/miR-185解除生长抑制；PI3K/AKT通路中LINC00152通过miR-139/PIK3CA轴促进存活；表观调控方面LINC01273通过miR-600/METTL3/YTHDF2环路介导索拉非尼耐药。

临床转化前景
诊断方面，lincRNA如Linc-ROR和LINC01133的组织特异性表达优于传统标志物AFP；治疗上，ASO、RNA干扰、纳米载体（如MEG3纳米复合物）和CRISPR-Cas9等新兴技术显示出靶向lincRNA的潜力。虽然目前直接靶向lincRNA的临床研究有限，但作为预后标志物（如LINC02428低表达提示不良预后）的转化应用正在加速。

未来展望
需建立更接近HCC病理特征的实验模型，深入探索lincRNA在慢性炎症向肿瘤转化中的作用。代谢重编程方面，关注lincRNA与脂质代谢（如胆固醇外流调控）和糖代谢（如Warburg效应）的关联。免疫治疗组合策略中，研究lincRNA与免疫检查点的协同调控将开辟新治疗途径。多组学整合分析将推动lincRNA从基础研究向临床应用的转化。