MEF2A/WWP2轴介导SH2B3泛素化降解调控小胶质细胞稳态缓解缺血性脑卒中微血管内皮细胞损伤

为解决缺血性脑卒中(IS)中微胶质细胞异常激活导致的脑微血管内皮细胞(BMECs)损伤问题，研究人员通过体内外实验发现MEF2A通过转录上调WWP2促进SH2B3泛素化降解，从而改善血脑屏障(BBB)功能并减轻IS损伤。该研究为IS治疗提供了新靶点。

　　

缺血性脑卒中(IS)作为致死率极高的疾病，其病理过程中小胶质细胞的异常激活扮演关键角色。研究团队采用125只C57BL/6小鼠建立大脑中动脉闭塞(MCAO)模型，并通过氧糖剥夺(OGD)构建体外血脑屏障(BBB)模型。TTC染色显示SH2B3（Src同源2B适配蛋白3）在MCAO小鼠脑皮层显著高表达(P<0.01)，而敲低SH2B3或过表达肌细胞增强因子2A(MEF2A)可缩小梗死面积并改善神经功能。

在OGD处理的BMECs与BV2细胞共培养体系中，SH2B3敲除使细胞存活率提升(P<0.05)、凋亡率降低(P<0.05)，同时跨内皮电阻(TEER)测量显示BBB功能显著改善(P<0.01)。机制研究发现MEF2A能激活WWP2（含WW结构域的E3泛素连接酶2）的转录，进而促进SH2B3的泛素化降解。当SH2B3被强制过表达时，MEF2A对微胶质细胞表型调控及BMECs保护作用均被逆转。这项研究揭示了MEF2A/WWP2/SH2B3分子轴通过重塑小胶质细胞稳态来缓解IS损伤的全新机制。