替米沙坦改善苯环利定诱导的精神分裂症小鼠模型行为及细胞因子异常但损害空间工作记忆

为解决精神分裂症病理中神经递质与细胞因子失衡问题，研究人员通过AT1受体拮抗剂替米沙坦干预苯环利定（PCP）诱导的小鼠模型。结果显示：低剂量替米沙坦逆转PCP引发的白细胞介素-6/10（IL-6/IL-10）降低及前额叶AT1受体下调，高剂量改善多动症状，但两剂量均导致空间工作记忆损伤和前脉冲抑制缺陷，提示其治疗潜力与风险并存。

　　

这项研究探索了中枢肾素-血管紧张素系统(cRAS)通过血管紧张素II 1型受体(AT₁)调控多巴胺和谷氨酸释放的机制。科学家们采用C57BL/6小鼠，从出生后第60天(PN60)开始连续10天注射不同剂量替米沙坦(0.25或1 mg/kg)或生理盐水，再给予苯环利定(2.5 mg/kg PN60-69；10 mg/kg PN70)建立精神分裂症模型。

有趣的是，0.25 mg/kg替米沙坦像精准的"细胞因子调节师"，成功逆转了苯环利定导致的前额叶皮层白细胞介素-6(IL-6)和IL-10水平下降，同时修复了AT₁受体表达。而1 mg/kg剂量则化身"行为矫正官"，显著缓解了小鼠的多动症状——这类症状对应人类精神分裂症的阳性症状。

但研究也发现令人担忧的"副作用"：无论剂量高低，替米沙坦都像在记忆迷宫里设置了障碍，显著损害小鼠的空间工作记忆能力。更特别的是，在特定前脉冲强度测试中，药物还诱发了前脉冲抑制缺陷——这个现象被学界视为精神分裂症的潜在内表型。这些发现为AT₁受体拮抗剂的临床应用亮起了警示黄灯。