高剂量三代EGFR-TKIs联合鞘内培美曲塞治疗EGFR突变型NSCLC软脑膜转移的疗效与安全性研究

针对EGFR突变非小细胞肺癌(NSCLC)患者经EGFR-TKI治疗后出现软脑膜转移(LM)的临床难题，赣南医科大学第一附属医院团队开展了一项回顾性研究，探索高剂量三代EGFR-TKIs（奥希替尼160 mg/日、伏美替尼160 mg/日或阿美替尼165 mg/日）联合鞘内培美曲塞化疗的疗效。结果显示：颅内症状缓解率达91.3%，中位无进展生存期(iPFS)10个月，中位总生存期(OS)12个月，且安全性可控。该研究为EGFR-TKI耐药后LM患者提供了创新治疗方案，发表于《BMC Cancer》。

　　

论文解读

在肺癌治疗领域，EGFR突变型非小细胞肺癌(NSCLC)患者面临着一个棘手的临床困境——软脑膜转移(LM)。这种被称为"癌症脑脊液播种"的并发症，如同癌细胞在神经系统的"幽灵蔓延"，发生率在EGFR突变患者中高达9.4%，远高于野生型患者的1.7%。更令人担忧的是，尽管靶向治疗取得进展，LM患者的中位生存期仍仅有3.6-4.5个月，且常伴随头痛、视力障碍等神经系统症状，生活质量急剧下降。传统治疗如全脑放疗或鞘内化疗效果有限，而血脑屏障又限制了EGFR-TKIs的脑脊液浓度。如何破解这一治疗困局？

赣南医科大学第一附属医院肿瘤科吴树桂团队在《BMC Cancer》发表的研究给出了创新答案。他们发现，将三代EGFR-TKIs剂量加倍（如奥希替尼从标准80mg提升至160mg/日）联合鞘内注射培美曲塞，可显著改善疗效。这项回顾性研究纳入23例经EGFR-TKI治疗后发生LM的NSCLC患者，78.3%合并脑转移，60.9%存在颅外转移，堪称临床上的"难治性病例"。

研究采用多学科评估方法：通过腰椎穿刺实施鞘内培美曲塞化疗（20-30mg/次，首月密集给药），同时联用高剂量三代EGFR-TKIs；疗效评估综合RANO-LM标准、脑脊液细胞学及神经症状改善；采用Kaplan-Meier法分析生存期，Cox回归模型探索预后因素。值得注意的是，所有患者均接受叶酸和维生素B₁₂预处理以降低培美曲塞毒性。

主要结果呈现三大突破：

1. 快速症状控制：91.3%患者在2-3次鞘内注射后神经系统症状显著改善，1例达到完全缓解（脑脊液癌细胞连续三次转阴）。
2. 生存期突破：中位iPFS达10个月（95%CI 1.52-18.48），较历史数据提升2倍以上；mOS达12个月（95%CI 5.43-18.57），其中联用贝伐珠单抗的患者mOS更延长至14个月。
3. 安全性可控：43.5%患者出现1-2级骨髓抑制，仅2例发生3级不良事件（间质性肺炎和腹泻各1例）。

预后分析发现关键规律：多因素分析显示，ECOG PS≤1（HR=8.622, P=0.005）和联用贝伐珠单抗（HR=4.383, P=0.048）是生存获益的独立预测因素。这提示患者体能状态和抗血管生成治疗的协同作用至关重要。

这项研究的意义不仅在于临床数据的突破，更在于治疗策略的创新：

1. 剂量探索：证实三代EGFR-TKIs剂量提升可增强中枢渗透性，与BLOOM研究（奥希替尼160mg组mOS 11个月）形成互补证据。
2. 联合模式：首次系统评估鞘内培美曲塞与高剂量TKI联用的协同效应，为耐药后LM提供"双通路打击"方案。
3. 技术优化：通过腰椎穿刺替代Ommaya储液囊，在资源有限地区更具推广价值。

当然，研究的局限性如样本量小、回顾性设计等仍需前瞻性研究验证。但毫无疑问，这项来自中国地市级医院的研究，为全球EGFRm NSCLC-LM的治疗指南增添了重要循证依据，也让"幽灵蔓延"的克星初见曙光。