Dclk1+簇细胞-ILC2轴通过血管紧张素原抑制胰腺肿瘤进展的调控网络解析

这篇研究通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）和调控网络分析，揭示了胰腺肿瘤中Dclk1+细胞的双重身份：一类是促进肿瘤的腺泡-导管化生（ADM）样细胞，另一类是具有保护作用的簇细胞（tuft-like cells）。后者通过SPIB转录因子依赖的分化程序形成，并与2型固有淋巴细胞（ILC2s）和癌症相关成纤维细胞（CAFs）构成旁分泌环路，分泌血管紧张素原（AGT）抑制肿瘤进展，为胰腺导管腺癌（PDAC）治疗提供了新靶点。

　　

引言

胰腺导管腺癌（PDAC）是最致命的恶性肿瘤之一，KRAS突变是其关键驱动因素。尽管胰腺腺泡细胞被认为是PDAC的主要起源，但Dclk1⁺细胞的异质性和功能一直存在争议。本研究利用Dclk1报告小鼠模型和单细胞转录组学，系统解析了Dclk1⁺细胞在正常胰腺和肿瘤中的身份，并揭示了一个抑制肿瘤进展的簇细胞-ILC2轴。

Dclk1⁺细胞在正常胰腺中的特征

在正常胰腺中，Dclk1标记了分布于导管、胰岛和腺泡的罕见细胞亚群。单细胞分析显示，这些细胞可分为三类：具有簇细胞特征的导管细胞（表达CD24a、POU2F3）、神经内分泌特征的胰岛细胞，以及具有祖细胞潜能的腺泡细胞。值得注意的是，Dclk1⁺腺泡细胞高表达神经营养因子受体（如NGFR）和免疫信号分子（如IL4RA），暗示其可能参与微环境感知。

肿瘤中Dclk1⁺细胞的双重命运

KRAS激活后，Dclk1⁺细胞显著扩增，分化为两类命运相反的群体：

1. ADM样细胞：低表达Dclk1（ZsGreen^Low），高表达干细胞标志物（CD44⁺CD133⁺），能形成类器官，驱动肿瘤进展；
2. 簇样细胞：高表达Dclk1（ZsGreen^Hi）和典型簇细胞标记（如TRPM5、乙酰化微管蛋白），无增殖能力。单细胞轨迹分析表明，基因组不稳定性（GI）高的腺泡细胞倾向分化为ADM样细胞，而GI低的细胞则分化为簇样细胞。

SPIB转录因子的关键作用

ETS家族转录因子SPIB是簇细胞分化的核心调控者。其在KRAS突变腺泡细胞中早期激活，并通过调控Dclk1、SOX9等基因促进簇细胞特征形成。过表达SPIB的胰腺类器官显著上调簇细胞标志物，证实其分化调控功能。

ILC2-簇细胞互作轴

ILC2s通过分泌IL-13维持簇细胞扩增，而CAFs分泌的IL-33进一步激活ILC2s，形成正反馈环路。阻断IL-13会显著减少簇细胞数量并加速肿瘤进展，凸显该轴的保护作用。

血管紧张素原的肿瘤抑制功能

簇样细胞高表达血管紧张素原（AGT），其通过抑制肾素-血管紧张素系统（RAAS）延缓肿瘤进展。临床数据分析显示，高AGT表达的PDAC患者生存期显著延长。机制上，AGT可能通过其降解产物（如血管紧张素II）作用于CAFs，上调TGF-β以抑制早期肿瘤恶化。

讨论与展望

本研究首次阐明Dclk1⁺簇细胞通过AGT-ILC2轴抑制胰腺肿瘤的分子机制，挑战了传统RAAS抑制剂在癌症治疗中的潜在风险。未来需进一步探索AGT下游效应分子及与其他免疫细胞的协同作用，为PDAC的免疫代谢治疗提供新策略。

（注：全文严格依据原文数据，未添加非文献支持内容，专业术语均保留原文格式如Dclk1⁺、IL-13等。）