胶质瘤患者血浆中p53蛋白聚集体检测：液态活检新突破

本研究针对p53蛋白聚集体在肿瘤发生中的关键作用，开发了基于单分子阵列(SiMoA)技术的超灵敏检测方法，首次在胶质母细胞瘤(GB)患者血浆中检出p53聚集体。研究发现GB患者血浆p53聚集体水平显著高于对照组，诊断准确率达90.57%，为GB早期诊断和复发监测提供了新型生物标志物。

　　

研究背景与意义
p53蛋白作为著名的肿瘤抑制因子，其功能丧失与50%以上人类癌症相关。近年研究发现，野生型和部分突变型p53（如R248Q和R175H突变体）会形成淀粉样聚集体，不仅丧失抑癌功能，还可能获得促癌活性。这种异常聚集现象已在神经母细胞瘤、乳腺癌等多种癌症组织中被证实，但由于技术限制，此前从未在血液等液态活检样本中检出。胶质母细胞瘤(GB)作为最具侵袭性的脑肿瘤，患者5年生存率仅7.2%，亟需开发早期诊断标志物。

剑桥大学团队注意到，TP53基因在28%的GB患者中存在突变，且p53-MDM2抑癌通路在84%患者中失调。更关键的是，p53聚集体已被证明能促进GB细胞的化疗抵抗。这些发现暗示：血浆中的p53聚集体可能是GB诊断的"分子指纹"。

关键技术方法
研究团队开发了基于单分子阵列(SiMoA)的超灵敏免疫检测技术（检测限达1.41 fM），采用DO-1和PAb240抗体配对捕获p53聚集体。通过190例GB患者和22例对照血浆样本分析，结合超分辨率成像验证。样本来自剑桥Addenbrooke医院ICARUS组织库，经伦理审查批准。

主要研究结果

1. 检测方法开发与优化

• 比较DO-1/DO-1（D-D）和DO-1/PAb240（D-P）抗体对的性能，发现D-P组合对GB患者血浆特异性更强（AUC=0.90 vs 0.62）
• 开发硅纳米颗粒校准品，克服重组p53聚集体的异质性缺陷

2. 超分辨率成像验证

• 衍射极限成像显示GB样本中存在>200 nm的聚集体
• 聚类分析揭示GB样本的聚集面积显著高于对照（9.557 vs 0.246 a.u.）

3. GB患者血浆检测

• GB患者p53聚集体中位浓度达126.1 pM，81.8%对照样本未检出
• 诊断准确率90.57%（灵敏度90.53%，特异性90.91%）
• TP53突变状态与聚集体水平无显著相关性（p=0.318）

4. 纵向研究与扩展发现

• 25例患者术后监测显示聚集体水平与MRI确定的复发存在关联
• 乳腺癌/肺癌脑转移患者聚集体水平高于GB患者（中位数95.16 vs 26.00 a.u.）
• IDH突变型低级别胶质瘤（星形细胞瘤/少突胶质瘤）也检出显著聚集

结论与展望
该研究首次实现液态活检中p53聚集体的超灵敏检测，揭示了其在GB诊断和监测中的三重价值：①作为准确率达90%的诊断标志物；②潜在预测肿瘤复发；③反映治疗响应。值得注意的是，p53聚集体在多种脑肿瘤中均有升高，提示其可能作为泛癌种标志物。

技术层面，SiMoA平台具备成本优势（约20美元/检测），适合临床推广。但研究也存在局限：部分异常高值样本需排除人抗鼠抗体干扰；聚集体具体亚型有待质谱等进一步表征。未来需扩大队列验证其预测价值，并探索与其他标志物（如ctDNA）的联合检测策略。

这项发表于《Communications Medicine》的研究，为癌症液态活检开辟了新维度。p53聚集体的发现不仅为GB诊疗提供新工具，更揭示了蛋白质错误折叠在癌症发生中的普适性机制，为开发抑制p53聚集的靶向疗法奠定基础。