野生索阿羊群体中区域遗传力定位方法在数量性状位点鉴定中的评估与应用

为解决GWAS（全基因组关联分析）在检测复杂性状遗传结构中的局限性（如稀有变异和多位点效应漏检），研究人员通过比较SNP-RHM、Hap-RHM和SNHap-RHM三种区域遗传力定位方法，在野生索阿羊群体中分析了11个多基因形态性状。研究发现Hap-RHM和SNHap-RHM能识别GWAS未检出的新关联区域，揭示了LEPR、TBX15等13个潜在致病基因，为自然种群复杂性状的遗传解析提供了互补性策略。

　　

在自然种群中，复杂性状的遗传解析长期面临挑战。传统GWAS（Genome-Wide Association Study，全基因组关联分析）虽能检测与性状关联的SNP（单核苷酸多态性），但对稀有变异、多位点互作（epistasis）和小效应变异的捕捉能力有限。例如，索阿羊的体重和骨骼长度等性状的遗传力仅部分被已知SNP解释，大量“缺失遗传力”亟待挖掘。为此，由Caelinn James等组成的国际团队在《Heredity》发表研究，通过创新性应用区域遗传力定位（Regional Heritability Mapping, RHM）技术，揭示了野生索阿羊复杂性状的隐藏遗传机制。

研究团队采用三种RHM方法：SNP-RHM（基于SNP基因型矩阵）、Hap-RHM（基于单倍型矩阵）和SNHap-RHM（联合SNP与单倍型矩阵），对8557只野生索阿羊的11个多基因性状（如出生体重、腿长等）进行分析。关键技术包括：1）利用高密度SNP芯片（Ovine SNP50和600K）进行基因型填充（imputation）；2）使用Plink划分单倍型区块（haplotype block）；3）通过DISSECT软件构建基因组关系矩阵（GRM）并拟合混合模型；4）基于LOCO（Leave-One-Chromosome-Out）方法校正全基因组背景效应。

结果

Soay sheep haplotype blocks
研究将基因组划分为48,125个单倍型区块，平均每个区块含8.19个SNP，为后续分析提供结构基础。

Comparison of RHM

• 出生体重与羔羊体重：未发现显著关联区域，提示这些性状可能受更分散的遗传效应影响。
• 羔羊腿长性状：Hap-RHM在染色体1、11（前腿）和2、3（后腿）上发现4个新关联区块，解释6.84%-10.19%遗传方差，显著高于GWAS结果（1.17%-1.48%）。
• 成年体重：Hap-RHM在22条染色体上鉴定83个关联区块（如LEPR、TBX15基因区域），解释46.10%遗传方差，暗示稀有单倍型或上位效应主导。
• 骨骼长度：染色体16和19的关联区块同时被SNP-RHM和Hap-RHM捕获，提示常见SNP驱动效应（如PTH1R基因）。

候选基因
从351个重叠基因中筛选出13个功能相关基因，如调控骨生长的EVC2（Ellis-van Creveld综合征关联基因）和影响脂肪代谢的LEPR（瘦素受体）。

结论与意义

研究证实RHM（尤其是Hap-RHM）能有效补充GWAS，揭示稀有变异和单倍型效应。例如，成年体重的遗传架构可能由稀有单倍型或上位效应主导，而骨骼长度则更多依赖常见SNP。此外，预校正（pre-correction）步骤可能降低检测效能，未来需开发单步分析工具。

这项研究不仅为野生索阿羊的遗传改良提供靶点，更推动了复杂性状分析方法的革新。通过整合多组学数据（如基因功能注释），RHM有望在农业和医学遗传学中发挥更大作用，例如解析人类肥胖或多基因疾病的“缺失遗传力”。