代谢特征决定胶质母细胞瘤肿瘤起始细胞对LSD1(赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶1A)靶向治疗的响应差异

本研究针对胶质母细胞瘤(GBM)异质性和治疗抵抗难题，通过多组学方法揭示LSD1抑制剂(LSD1i)通过诱导内质网(ER)应激和线粒体功能障碍选择性清除高糖酵解活性的肿瘤起始细胞(TICs)，并鉴定出PGAP1介导的耐药机制，为克服GBM治疗抵抗提供了新靶点。

　　

胶质母细胞瘤(GBM)作为最具侵袭性的脑肿瘤，其治疗面临两大核心难题：一是肿瘤的高度异质性导致标准疗法(手术联合替莫唑胺放化疗)效果有限；二是具有干细胞特性的肿瘤起始细胞(TICs)能够通过代谢重编程适应恶劣微环境，成为治疗抵抗和复发的根源。近年来表观遗传调控与代谢的交互作用成为研究热点，其中赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶1A(LSD1)作为关键表观调控因子，被发现参与多种代谢过程调控，但其在GBM TICs中的精确作用机制尚不明确。

为破解这一科学难题，来自欧洲肿瘤研究所的Lazzarini团队在《SCIENCE ADVANCES》发表重要研究，通过整合患者来源TICs模型、斑马鱼和小鼠异种移植、代谢通量分析、电子显微镜成像及合成致死筛选等技术，系统阐明了代谢特征如何决定GBM TICs对LSD1靶向治疗的敏感性差异。

关键实验技术：研究采用5例敏感型和5例抵抗型患者来源TICs建立实验模型，通过Seahorse能量代谢分析仪检测糖酵解(ECAR)和线粒体耗氧率(OCR)；利用透射电镜(TEM)观察线粒体-内质网耦联结构(MERCs)；基于代谢相关基因的短发夹RNA(shRNA)文库进行高通量筛选；结合中国神经胶质瘤基因组图谱(CGGA)和Gravendeel队列进行生物信息学分析。

LSD1i治疗诱导GBM TICs的ISR和线粒体扰动
研究发现LSD1特异性抑制剂DDP_38003(LSD1i)能独立激活整合应激反应(ISR)，诱导ATF4积累和应激颗粒形成。通过超微结构分析揭示LSD1i导致线粒体网络碎片化、膜电位(ΔΨm)超极化及氧化还原失衡，同时损害糖酵解和氧化磷酸化(OXPHOS)功能，使ATP产量下降50%。基因集富集分析(GSEA)显示线粒体结构相关通路显著下调。

LSD1i增强ER-线粒体功能耦联
电镜观测显示LSD1i处理使线粒体-内质网接触位点(MERCs)长度增加2.3倍，伴随钙离子(Ca²⁺)稳态破坏和线粒体融合蛋白(MFN1/2)上调。这些变化与已知ER应激剂毒胡萝卜素(Tg)诱导的表型相似，表明LSD1i本身具有ER应激原特性。

患者间异质性揭示LSD1i抵抗型TICs
斑马鱼和小鼠移植实验证实约40%患者来源TICs(LSD1i^Res)对治疗无响应。这类细胞保持正常的线粒体形态、膜电位和MERCs结构，且caspase-3/7活性不受诱导。值得注意的是，LSD1基因沉默在抵抗型TICs中仍能抑制肿瘤生长，提示存在非催化依赖性耐药机制。

敏感/抵抗型TICs展现不同代谢特征
转录组和蛋白质组分析揭示：敏感型TICs(LSD1i^Sens)高表达HKII、PKM2等糖酵解酶，其基础糖酵解速率比抵抗型高3.1倍；而抵抗型呈现"代谢静默"表型，在葡萄糖剥夺条件下存活率提高60%。机制上，敏感型TICs的PERK-ATF4通路持续激活导致凋亡效应分子DDIT3上调，而抵抗型能维持ER和线粒体稳态。

PGAP1是LSD1i抵抗的关键介质
通过代谢基因shRNA筛选发现，糖基磷脂酰肌醇锚定蛋白去酰基酶1(PGAP1)在抵抗型TICs中高表达。PGAP1敲除使抵抗型细胞对LSD1i敏感性提高4倍，并增强替莫唑胺(TMZ)疗效。小鼠模型证实PGAP1沉默联合LSD1i治疗使肿瘤体积缩小68%，生存期延长40%。

这项研究的重要意义在于：首次建立GBM TICs代谢特征与LSD1靶向治疗响应的分子关联，阐明表观-代谢交叉调控的新机制。临床转化方面，提出PGAP1可作为预测标志物，其抑制剂与LSD1i联用有望突破当前GBM治疗瓶颈。研究还创新性地将ER-线粒体耦联状态作为治疗评估指标，为开发靶向细胞器互作的抗癌策略提供理论依据。

局限性在于现有LSD1i的脑渗透性和作用持续性仍需优化，且PGAP1靶向药物有待开发。未来研究将聚焦抵抗型TICs的替代代谢燃料利用机制，以及PERK累积是否依赖LSD1的支架功能。这些发现不仅适用于GBM，也为其他代谢依赖性肿瘤的联合治疗提供借鉴。