腹侧海马区Rap1小GTP酶活性增强驱动应激诱导的焦虑：机制与治疗靶点

慢性应激是焦虑障碍的主要诱因，但其分子机制尚未阐明。南昌大学研究团队通过慢性束缚应激(CRS)小鼠模型，发现腹侧海马区(vHPC)锥体神经元(PNs)中Rap1小GTP酶活性（而非表达量）显著升高。通过药理学抑制和细胞特异性操控，证实vHPC PNs中Rap1通过磷酸化钾通道Kv4.2 Thr607位点增强神经元兴奋性，从而驱动焦虑样行为。该研究首次揭示Rap1的促焦虑作用，为应激相关精神障碍提供了新治疗靶点。

　　

焦虑障碍是全球最常见的精神疾病之一，慢性应激是其发展的关键诱因。尽管已知海马功能障碍与焦虑密切相关，但具体分子机制仍不清楚。特别是腹侧海马区(vHPC)作为情绪调控的关键脑区，其神经元如何在应激下发生功能改变尚待阐明。小GTP酶Rap1作为Ras超家族成员，在神经发育和突触可塑性中发挥重要作用，但其在应激诱导焦虑中的作用仍是未解之谜。

南昌大学的研究团队在《SCIENCE ADVANCES》发表的研究，通过慢性束缚应激(CRS)小鼠模型，结合多学科技术手段，系统揭示了vHPC中Rap1激活驱动焦虑的分子机制。研究人员采用行为学测试（开放旷场实验OFT和高架十字迷宫EPMT）、Western blot、细胞类型特异性基因操作（AAV病毒载体）、纤维光度法（GCaMP6s钙成像）、全细胞膜片钳等技术，构建了从分子到行为的完整证据链。

慢性应激激活小鼠海马区Rap1
研究发现10天CRS处理显著增加小鼠焦虑样行为，同时海马区Rap1-GTP（活性形式）水平升高，而总Rap1蛋白量不变。急性应激无此效应，提示Rap1激活是慢性应激的特异性反应。

vHPC中Rap1活性调控CRS诱导的焦虑
药理学抑制实验显示，特异性阻断vHPC（而非背侧海马dHPC）的Rap1活性可缓解焦虑。通过Cre-loxP系统在Rap1^flx/flx小鼠中实现细胞特异性敲除，证实仅vHPC锥体神经元(PNs)的Rap1缺失具有抗焦虑作用，而星形胶质细胞或中间神经元敲除无效。

Rap1激活增强vHPC PNs兴奋性
c-Fos染色和光纤光度法显示，CRS或过表达组成型活性Rap1突变体(Rap1-CA)均显著增加vCA1神经元活动。电生理记录发现，这些神经元的动作电位发放频率增加，快后超极化(fAHP)幅度降低，但树突形态和突触传递无变化。

Kv4.2 Thr⁶⁰⁷磷酸化的关键作用
进一步机制研究表明，Rap1激活通过增加电压门控钾通道Kv4.2 Thr⁶⁰⁷位点磷酸化，降低A型钾电流(I_A)，从而增强神经元内在兴奋性。过表达磷酸化缺陷突变体Kv4.2-T607A可逆转CRS或Rap1-CA诱导的神经元超兴奋和焦虑行为。

这项研究首次阐明慢性应激通过持续激活vHPC PNs中Rap1-Kv4.2通路促发焦虑的分子机制，突破性地将小GTP酶活性变化与神经元电生理特性改变相联系。不仅为理解应激相关精神障碍的发病机制提供了新视角，更提示靶向Rap1活性或Kv4.2磷酸化可能是潜在治疗策略。鉴于现有抗焦虑药物存在疗效局限，该发现具有重要临床转化价值。研究还创新性地揭示神经元内在兴奋性（而非传统关注的突触可塑性）在情绪障碍中的核心作用，为神经精神疾病的机制研究开辟了新方向。