血管畸形治疗新突破：PIK3CA驱动静脉畸形中ANGPT-TIE2正向循环通路的发现与靶向治疗意义

本研究针对缺乏根治方法的静脉畸形（VMs）展开机制探索，发现PIK3CA突变通过PI3Kα-AKT-mTOR通路异常激活，触发TIE2受体信号的正向循环放大。团队通过单细胞转录组分析和基因工程小鼠模型，揭示PI3K-FOXO1-ANGPT-TIE2信号轴是疾病进展的核心驱动机制，并提出TIE2抑制剂联合mTOR阻断剂的治疗新策略。该成果为PIK3CA相关血管畸形的精准治疗提供理论依据，发表于《Nature Cardiovascular Research》。

　　

血管畸形是临床常见的血管发育异常疾病，其中静脉畸形（VMs）表现为血管扩张、血流紊乱，可导致疼痛、出血甚至危及生命。尽管已知体细胞PIK3CA突变通过过度激活PI3Kα-AKT-mTOR信号通路参与发病，但现有疗法如mTOR抑制剂雷帕霉素对晚期病灶效果有限，且组织特异性发病机制尚不明确。这些治疗瓶颈促使来自瑞典乌普萨拉大学、德国柏林健康研究所等国际团队开展深入研究。

研究人员采用单细胞RNA测序（scRNA-seq）、谱系追踪和基因工程小鼠模型等关键技术，结合人类皮肤血管畸形样本分析。通过构建Pik3ca^H1047R;Vegfr1-CreER^T2诱导性小鼠模型，结合AAV载体介导的基因干预和活体双光子显微成像，系统解析了疾病发生发展的细胞分子机制。

Pik3ca驱动的VMs在皮肤中独立于血管新生形成
研究发现PIK3CA突变诱导的静脉畸形在皮肤中不依赖VEGF信号通路，且在血管静止期仍可诱发病变。通过比较幼年（3周）和成年（10-20周）小鼠模型，证实病变发展与血管增殖状态无关，提示存在独特的维持机制。

皮肤微血管的单细胞转录组特征
通过Smart-Seq2技术解析小鼠和人类皮肤血管内皮细胞（BECs）的分子特征，发现静脉内皮特异性高表达免疫细胞迁移相关基因（如SELP、ICAM1），而动脉内皮富集细胞外基质互作基因。跨物种分析揭示人和小鼠皮肤血管均存在动脉-静脉转录梯度。

Pik3ca^H1047R促进静脉性增殖和分化
突变内皮细胞呈现克隆性扩张，主要富集于静脉毛细血管（vCap）和静脉两个亚群。通过iChr2-Control-Mosaic多色报告系统追踪，证实单个突变内皮细胞可增殖形成单克隆病灶，12天内细胞数增长4倍。

FOXO1调控的转录程序占主导地位
生物信息学预测FOXO1是PI3K下游关键转录调控因子。实验证实FOXO1直接结合ANGPT2基因启动子，而PI3K激活通过AKT抑制FOXO1，导致拮抗性配体ANGPT2表达下降。在过表达FOXO1A3（AKT非敏感突变体）的内皮细胞中，ANGPT2显著上调并抑制TIE2磷酸化。

TIE2磷酸化在人和小鼠VMs中增强
邻近连接实验（PLA）显示，PIK3CA突变小鼠和患者的病变血管中TIE2磷酸化水平显著升高。人类蛋白质组学数据挖掘发现平滑肌细胞（SMCs）是ANGPT1的主要来源，免疫荧光证实突变血管周围存在异常SMC募集，通过PDGFB和HBEGF信号与内皮细胞互作。

TIE2抑制限制Pik3ca驱动的VM生长
治疗实验表明，选择性TIE2抑制剂BAY-826使晚期病变的血管面积减少39%，联合雷帕霉素后效果提升至60%。AAV递送的TIE2胞外域（ECD）通过中和ANGPT配体，同样显著抑制病灶进展。活体成像显示联合治疗可阻断克隆扩张。

这项研究首次阐明PIK3CA突变通过"PI3K-FOXO1-ANGPT-TIE2"正向循环回路驱动静脉畸形的分子机制，突破性地提出靶向TIE2受体可有效干预晚期病变。该发现不仅为理解血管畸形的组织特异性提供新视角，更通过临床前实验验证了TIE2抑制剂与现有疗法的协同效应，为PIK3CA相关过度生长综合征的治疗策略开发奠定基础。尤其值得注意的是，研究揭示的FOXO1-ANGPT2调控轴和SMC异常募集机制，为其他血管增生性疾病的研究提供了范式参考。