综述：嵌合抗原受体T细胞疗法在自身免疫性肾病治疗中的革命性突破

这篇综述系统探讨了CAR-T（嵌合抗原受体T细胞）疗法在AIKDs（自身免疫性肾病）中的转化潜力，重点分析了其通过靶向CD19+/BCMA+ B细胞实现免疫重置的机制，对比了与传统生物制剂（如RTX）的优劣，并展望了CAAR-T（嵌合自身抗体受体）等创新设计在精准治疗中的前景。

　　

Abstract

自身免疫性肾病（AIKDs）涵盖由免疫介导的肾脏损伤疾病，传统单抗疗法因无法彻底清除淋巴器官中的自身反应性B细胞而疗效有限。CAR-T细胞疗法通过基因工程改造T细胞精准靶向B细胞表面标志物（如CD19或BCMA），在临床前模型和早期临床试验中展现出深度清除B细胞、减少免疫复合物沉积和缓解肾炎症的突破性潜力。

Introduction

AIKDs包括狼疮性肾炎（LN）、抗中性粒细胞胞浆抗体相关性肾炎（AAGN）等，其核心发病机制涉及B细胞介导的体液免疫失调。尽管CD20单抗（如利妥昔单抗）可清除循环B细胞，但难以根除组织驻留的浆细胞（PCs）。CAR-T细胞凭借其体内增殖迁移能力，可穿透次级淋巴器官和炎症组织，实现更持久的B细胞耗竭。

Targeting B Cell Therapy for AIKDs

B细胞通过分泌自身抗体、呈递抗原激活CD4⁺ T细胞及产生IL-6等促炎因子驱动肾病进展。传统疗法对记忆B细胞和长寿命浆细胞（LLPCs）效果有限，而CAR-T可靶向BCMA⁺ PCs消除抗体来源。双靶点（CD19/BCMA）设计能预防抗原逃逸，但需平衡对保护性抗体的影响。

Fundamentals and Overview of CAR-T Cell Therapy

典型CAR结构包含单链抗体（scFv）、跨膜区和CD3ζ/共刺激域（如4-1BB）。新型生产技术从自体转向通用型（UCAR-T）和体内重编程（LNP-mRNA）。创新载体如CAR-NK细胞可降低CRS（细胞因子释放综合征）风险，而CAAR-T通过表达自身抗原（如PLA2R）实现精准清除致病B细胞克隆。

Clinical Progress and Prospects

抗CD19 CAR-T细胞：在LN患者中实现29个月无病生存，但晚期肾纤维化患者疗效受限。
抗BCMA CAR-T细胞：专攻LLPCs，临床试验显示可清除抗SSB抗体，但需监测低丙种球蛋白血症。
CAR-T_reg细胞：通过FoxP3⁺ T_reg重建免疫耐受，但存在转分化风险。

Barriers and Advanced Strategies

治疗时机：早期干预（肾小球滤过率>30 ml/min）可避免不可逆损伤。
不良反应：AIKDs患者CRS发生率低于肿瘤，但需警惕急性肾损伤（AKI）和感染。
微环境挑战：CXCR5工程化或水凝胶递送系统可增强CAR-T肾脏浸润。

Conclusion and Perspectives

CAR-T疗法为耐药性AIKDs提供了“免疫重置”新范式，未来需通过多组学分层和代谢增强型设计优化长期获益。从末线治疗向前线推进，将重塑自身免疫性肾病的治疗格局。