新型烯酰基-ACP还原酶抑制剂NITD-916的抗脓肿分枝杆菌活性研究及其治疗潜力

这篇研究揭示了烯酰基-ACP还原酶抑制剂（InhA）NITD-916对脓肿分枝杆菌（M. abscessus）的显著抑制效果，其体外MIC50/MIC90分别达0.125/1 mg/L，体内可降低小鼠肺部细菌负荷5.6 log10 CFU。该化合物与克拉霉素（CLR）协同作用，且不干扰临床常用抗生素，为耐药性NTM（非结核分枝杆菌）感染提供了创新治疗策略。

　　

研究背景

非结核分枝杆菌（NTM）感染的全球发病率持续攀升，其中脓肿分枝杆菌（M. abscessus）占快速生长型分枝杆菌（RGM）感染的80%以上，尤其对慢性肺病患者威胁显著。该菌对多数抗生素固有耐药，临床治疗失败率高。本研究聚焦于靶向脂肪酸合成途径（FAS-II）关键酶——烯酰基-ACP还原酶（InhA）的抑制剂NITD-916，评估其抗M. abscessus活性及转化潜力。

药物活性比较

NITD-916对M. abscessus标准菌株的MIC（0.125-0.25 mg/L）显著优于临床常用药，如异烟肼（INH，>128 mg/L）和乙硫异烟胺（ETH，32 mg/L）。其对194株临床分离株（含148株亚种abscessus和46株亚种massiliense）的MIC₅₀/MIC₉₀稳定为0.125/1 mg/L，且光滑型（S）菌株敏感性高于粗糙型（R）。值得注意的是，NITD-916在7H9培养基中的活性优于Mueller-Hinton培养基，但添加OADC后差异消失。

协同与杀菌特性

棋盘法实验显示，NITD-916与克拉霉素（CLR）对20%的亚种massiliense菌株呈协同作用（FICI≤0.5），与其他10种临床药物（如阿米卡星、利福布汀）无拮抗。时间-杀菌曲线证实其呈浓度依赖性抑菌效应，16×MIC剂量下3日内显著抑制菌量，但MBC/MIC比值（8-64）表明其为 bacteriostatic（抑菌）而非杀菌剂。

细胞内与体内疗效

在THP-1巨噬细胞感染模型中，16×MIC NITD-916处理48小时后，胞内菌量减少2.1-2.3 log₁₀ CFU，效果优于16 mg/L亚胺培南（IPM）。小鼠急性肺部感染模型进一步显示，14天100 mg/kg NITD-916治疗使肺组织菌负荷下降5.6 log₁₀ CFU，病理损伤显著减轻，疗效优于200 mg/kg CLR组。

机制与耐药性

基因组分析发现，临床菌株的inhA_MAB基因存在多态性（如48-85位点突变），但未影响药物敏感性。唯一MIC达4 mg/L的菌株G200携带外排泵基因MAB_1409突变，提示外排机制可能介导耐药。

研究局限与展望

未涵盖亚种bolletii及与其他InhA抑制剂的直接对比是本研究的主要局限。未来需优化NITD-916的肺部递送系统（如吸入制剂或前药NITD-113），并探索其与现有疗法的联合方案。

结论

作为首个直接靶向InhA且兼具体外/体内活性的先导化合物，NITD-916为攻克M. abscessus耐药难题提供了新方向，其与现有药物的兼容性更凸显临床转化价值。