β-羟基丁酸通过代谢重编程抑制疟原虫发育并赋予小鼠抗疟疾保护作用

研究人员针对疟原虫（Plasmodium）对宿主代谢变化的敏感性机制不明问题，开展酮体β-羟基丁酸（βOHB）抗疟作用研究。通过小鼠模型和体外实验，发现酮源性饮食（KD）或外源βOHB通过降低疟原虫烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）水平，抑制其红细胞入侵和胞内发育关键基因（如MSP1、ApiAP2），首次揭示代谢干预疟疾的新策略，为抗疟治疗提供全新靶点。

　　

疟疾是全球热带地区最致命的寄生虫病之一，尤其恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）对青蒿素类药物的耐药性蔓延，迫使科学家寻找新干预策略。有趣的是，宿主代谢状态与疟原虫发育的关联长期未被阐明。中国沈阳农业大学的研究团队发现，采用高脂肪、极低碳水的酮源性饮食（KD）的小鼠竟能完全抵抗伯氏疟原虫（P. berghei）感染，而这一现象与血液中飙升的酮体β-羟基丁酸（βOHB）密切相关。

为破解这一现象，研究人员设计系列实验：首先证实KD喂养小鼠的血清βOHB浓度与抗疟效果呈正比，且外源βOHB泵注同样能抑制疟原虫增殖。通过代谢组学分析，发现βOHB会显著降低疟原虫内NAD⁺水平——这是调控基因表达的关键辅酶。单细胞转录组测序（scRNA-seq）进一步显示，βOHB处理导致恶性疟原虫3D7株发育停滞在滋养体期，并下调红细胞入侵相关基因（如顶膜抗原AMA1、裂殖子表面蛋白MSP家族）和发育调控因子ApiAP2的表达。而补充NAD⁺可完全逆转βOHB的抑制作用，证实代谢干预的核心机制。

关键技术包括：1）建立KD喂养小鼠感染模型；2）使用渗透泵持续递送βOHB；3）LC-MS检测疟原虫代谢物变化；4）scRNA-seq构建单细胞转录图谱；5）NAD⁺挽救实验验证靶点。

结果部分

1. KD与βOHB的抗疟效应：90%KD组小鼠存活率100%，而普通饮食组10天内全部死亡。βOHB体外抑制恶性疟原虫的IC₅₀为7.3 mM。
2. 代谢重编程机制：βOHB处理组疟原虫的糖酵解中间体（如果糖-1,6-二磷酸）减少，NAD⁺水平下降50%。
3. 基因表达调控：KD组伯氏疟原虫225个基因上调、184个下调，侵袭相关基因（如RONs、EBA家族）显著抑制。
4. 发育阻滞证据：βOHB使恶性疟原虫滋养体期细胞比例增加2倍，裂殖体减少70%。

结论与意义
该研究首次阐明宿主代谢产物βOHB通过"代谢-表观遗传"双途径抑制疟原虫：一方面降低NAD⁺水平，抑制组蛋白去乙酰化酶Sir2A（PF3D7_1328800）活性，改变染色质状态；另一方面阻断入侵相关基因转录。这一发现不仅解释了1954年Ramakrishnan提出的KD抗疟假说，更为"代谢疗法"抗击传染病提供范例。鉴于βOHB在人体运动或禁食时可升至1-2 mM，该研究提示非药物干预（如饮食调整）可能成为疟疾防控的补充策略。