Ripretinib对比Sunitinib治疗晚期胃肠道间质瘤的最终生存分析：INTRIGUE研究揭示长期生存获益与安全性优势

这篇研究报道了INTRIGUE III期试验的最终分析结果，证实Ripretinib作为二线治疗晚期胃肠道间质瘤（GIST）的疗效与Sunitinib相当（中位OS 35.5 vs 31.5个月），且安全性更优（3/4级不良事件43% vs 67%）。研究首次提出"二线无进展生存期（second PFS）"概念，证实Ripretinib不影响三线治疗疗效，为不耐受Sunitinib患者提供了新选择。

　　

Abstract
INTRIGUE III期试验（NCT03673501）的最终分析显示，对于既往接受过伊马替尼治疗的晚期胃肠道间质瘤（GIST）患者，Ripretinib（150 mg每日一次）与Sunitinib（50 mg每日一次，用药4周/停药2周）的中位总生存期（OS）在总体意向治疗（ITT）人群和KIT外显子11 ITT人群中均无显著差异。总体ITT人群的中位OS分别为35.5个月和31.5个月，KIT外显子11人群则为35.5个月和32.8个月。三线治疗的二线无进展生存期（second PFS）在两组间相似（7.7 vs 7.4个月）。安全性分析显示Ripretinib的3/4级治疗相关不良事件发生率显著低于Sunitinib（27% vs 58%）。

Introduction
胃肠道间质瘤（GIST）作为最常见的胃肠道肉瘤，75%-80%由KIT酪氨酸激酶激活突变驱动。INTRIGUE研究比较了Ripretinib和Sunitinib在伊马替尼治疗失败后的晚期GIST患者中的疗效。虽然前期分析未显示Ripretinib在无进展生存期（PFS）上的优势，但在KIT外显子11突变患者中显示出与Sunitinib相当的疗效和更好的安全性。基于此，NCCN指南（1.2025版）已将Ripretinib列为Sunitinib不耐受患者的替代选择。

Methods
这项开放标签III期试验将453例患者按1:1随机分配至Ripretinib或Sunitinib组。最终OS分析预设事件数为总体ITT人群200例和KIT外显子11 ITT人群≥145例。次要终点包括三线治疗的PFS（second PFS）和长期安全性。统计分析采用Kaplan-Meier法和双侧95%置信区间。

Results
截至2023年3月15日，总体ITT和KIT外显子11 ITT人群分别记录到211例和151例OS事件。基线特征显示两组平衡良好（中位年龄60岁，男性62%）。安全性方面，Ripretinib组最常见的治疗相关不良事件为脱发（65%），而Sunitinib组为手足综合征（52%）。值得注意的是，Ripretinib组有13%患者仍在接受治疗，而Sunitinib组仅5%。

在third-line治疗中，Ripretinib组60%患者接受Sunitinib，中位second PFS为8.5个月；Sunitinib组43%接受瑞戈非尼，中位second PFS为6.3个月。这一结果提示二线使用Ripretinib不会影响后续治疗疗效。

Discussion
与历史数据相比，现代GIST患者的OS显著延长（2012年Sunitinib二线OS仅16.7个月）。本研究中两种药物的OS结果反映了靶向治疗的进步。特别值得注意的是，虽然Sunitinib标准剂量为50 mg（4周用/2周停），但临床实践中37.5 mg连续给药更常见以改善耐受性。

分子层面，近期 preclinical 数据显示 heavily pretreated 患者（中位4线治疗）后可能出现KIT耐药突变，但本研究表明在二线 setting 中这一风险不明显。正在进行的INSIGHT III期试验（NCT05734105）将进一步探索Ripretinib在特定突变患者（KIT外显子11+17/18）中的疗效。

Conclusion
INTRIGUE研究的最终分析证实，Ripretinib作为二线治疗晚期GIST的长期生存获益与Sunitinib相当，且安全性更优。创新的second PFS概念验证了Ripretinib不影响后续治疗疗效，为临床决策提供了重要依据。对于Sunitinib不耐受患者，Ripretinib是值得考虑的治疗选择。