Ramucirumab联合伊立替康在Ramucirumab难治性晚期胃癌中的III期随机试验：RINDBeRG研究揭示持续抗血管生成治疗的局限性

这篇III期随机试验（RINDBeRG）评估了Ramucirumab（抗VEGFR-2单抗）联合伊立替康对比伊立替康单药在Ramucirumab经治失败的晚期胃癌（AGC）患者中的疗效。结果显示，联合组虽显著延长无进展生存期（PFS，HR=0.72）并提高疾病控制率（DCR，64.4% v 52.1%），但总生存期（OS）未显著改善（9.4 v 8.5个月，HR=0.91）。研究否定了Ramucirumab在AGC后线治疗中持续抗血管生成的价值，为临床实践提供了重要循证依据。

　　

Abstract
这项开放标签、随机III期试验（RINDBeRG）旨在探索Ramucirumab（抗VEGFR-2单抗）联合伊立替康在Ramucirumab经治失败的晚期胃癌（AGC）患者中的价值。研究假设基于抗血管生成药物在结直肠癌等瘤种中"跨线持续使用"的生存获益，但结果颠覆了预期：尽管联合组PFS延长1个月（3.8 v 2.8个月，HR=0.72, P=0.002）且DCR显著提高（64.4% v 52.1%），OS未达统计学差异（9.4 v 8.5个月，HR=0.91）。值得注意的是，70%患者接受后续治疗（包括PD-1抑制剂），可能稀释OS差异。

Methods
研究纳入402例日本AGC患者（2017-2022年），随机接受Ramucirumab（8 mg/kg）联合伊立替康（150 mg/m²）或伊立替康单药治疗。主要终点为OS，预设HR=0.77（把握度80%）。分层因素包括体能状态（PS）、既往Ramucirumab使用时长（≥3个月）和腹膜转移状态。

Results
关键数据呈现"矛盾分裂"：

• PFS优势：联合组中位PFS显著延长（3.8个月，95%CI 3.4-4.6），风险降低28%（HR=0.72, 95%CI 0.59-0.89）。亚组分析显示HER2阳性（HR=0.54）和既往免疫治疗（HR=0.68）患者获益更显著。
• OS阴性结果：两组OS差异仅0.9个月（9.4 v 8.5个月），未达预设终点。研究者认为高比例后续治疗（nivolumab占44.3%）可能掩盖潜在获益。
• 安全性可控：联合组≥3级中性粒细胞减少发生率更高（46.7% v 30.1%），但发热性中性粒细胞减少无差异（4.1% v 6.1%）。

Discussion
该研究首次挑战"抗血管生成药物跨线持续使用"范式在AGC中的适用性。与结直肠癌（ML18147研究）不同，Ramucirumab在AGC后线未能复制生存获益，提示肿瘤微环境异质性。值得注意的是，HER2阳性亚组显示潜在获益趋势（HR=0.54），可能与VEGF-A/HER2信号串扰有关。编辑评论指出，该结果为晚期胃癌治疗策略划清重要边界——抗VEGFR-2治疗应止步于二线失败后。

临床启示

1. 实践层面：否定Ramucirumab在AGC三线及后线的持续使用价值
2. 转化研究：需探索HER2阳性亚组获益的生物学基础
3. 试验设计：高比例后续免疫治疗（nivolumab）可能成为未来OS研究的混杂因素

研究同时留下未解之谜：为何PFS获益未能转化为OS优势？研究者推测可能与日本特有的高密度治疗模式（平均接受4线治疗）相关，这提示抗肿瘤疗效评估需结合区域诊疗实践差异。