基于随机微分方程模型的合成与体外肿瘤治疗敏感性评估新方法

本研究针对肿瘤异质性导致的治疗耐药性问题，创新性地开发了随机微分方程模型（RDE），通过逆向问题从聚合肿瘤体积数据中恢复治疗敏感性的概率质量函数（PMF）。研究验证了该方法在合成数据中的准确性，并应用于Ba/F3小鼠细胞系单克隆及混合种群数据，成功量化了不同细胞亚群对治疗的敏感性分布。该模型为临床制定个体化治疗策略提供了数学工具，尤其适用于适应性疗法（Adaptive Therapy）的优化设计。

　　

肿瘤治疗耐药性是癌症患者预后不良的主要原因，其核心驱动因素在于肿瘤内细胞亚群的异质性（Heterogeneity）。传统数学模型往往仅考虑有限细胞类型，难以刻画复杂的耐药谱系。为此，Natalie Meacham和Erica M. Rutter团队在《npj Systems Biology and Applications》发表研究，提出了一种基于随机微分方程（Random Differential Equation, RDE）的创新框架，通过逆向问题从临床可及的肿瘤体积数据中解析敏感性分布。

研究首先构建了包含随机参数s（敏感性变量）的微分方程模型：dc(t,s)/dt = ρc(1-c)(1-s) - ksc，其中ρ为最大生长率，k为治疗相关死亡率。通过计算期望值c(t)=∫c(t,s)dP(s)，将异质性转化为概率空间上的积分问题。团队采用普罗霍罗夫度量框架（Prohorov Metric Framework）进行逆向计算，利用AIC准则优化网格密度，最终从合成数据中成功恢复了单点、双点、均匀分布及高斯/双高斯分布等五种敏感性模式。

关键技术包括：1）随机微分方程建模与数值离散化；2）广义最小二乘法（GLS）拟合参数分布；3）基于AIC的网格优化；4）体外实验数据（Ba/F3细胞系单克隆及混合种群）的标准化处理与生长/死亡率标定。

研究结果显示：

1. 合成数据验证：模型在无噪声条件下对离散型（单点/双点）和连续型（高斯/均匀）分布均实现高精度恢复，即使仅用5个时间点数据仍能捕捉主要特征。但添加2%噪声后，连续分布的恢复精度下降，提示未来需采用样条逼近改进。

2. 单克隆数据分析：对耐药细胞系（R250/R500），模型在低剂量下正确识别s≈0的耐药亚群，但高剂量时出现s>0.5的"假敏感"现象，提示死亡率k的线性剂量缩放假设存在局限。敏感细胞系（S500/S1000）的PMF峰值随剂量从s≈0.3升至1，反映实际生长抑制与理论完全敏感（s=1）的偏差。

3. 混合种群解析：模型成功区分1:2至4:1不同比例的敏感/耐药混合样本，PMF在s=0和s=1处形成双峰。但恢复比例与真实值存在偏差（如1:1混合实际为0.5:0.5，模型输出0.2-0.6），再次印证剂量缩放问题。

讨论指出，该模型突破性地实现了从聚合数据中解构异质性，为适应性疗法（如前列腺癌间歇性雄激素剥夺）的动态调整提供量化工具。未来需改进死亡率的非线性剂量响应模型，并引入亚群竞争机制（如参考文献35的PDE框架）。研究意义在于将生态学竞争释放理论（Competitive Release）数学化，为克服临床耐药监测难题开辟新路径。