牛源H5N1流感病毒在小鼠模型中表现出增强的神经嗜性：与越南H5N1毒株的比较研究

研究人员比较了牛源H5N1（Bov342）与越南H5N1（VN1203）毒株在C57BL/6J小鼠中的组织嗜性差异。通过气溶胶感染模型发现，Bov342在呼吸道和中枢神经系统（CNS）高效复制并引发神经症状，而VN1203主要局限于呼吸道。该研究揭示了H5N1跨物种传播的潜在风险，为防控高致病性禽流感（HPAI）的神经侵袭性提供了关键数据。

　　

近年来，高致病性禽流感H5N1病毒（HPAI H5N1）的跨物种传播事件频发，从海狮、水貂到奶牛，甚至出现人类感染病例，引发了全球对潜在大流行风险的担忧。尤其令人警惕的是，2024年在美国奶牛中发现的H5N1新毒株（Bov342）不仅导致奶牛产奶量骤降，还出现了人际传播迹象。与2004年越南H5N1（VN1203）毒株相比，Bov342是否具有更强的致病性或组织嗜性差异，成为亟待解答的科学问题。

为探究这一问题，美国国立卫生研究院（NIH）下属机构的研究团队在《npj Viruses》发表了一项重要研究。他们通过气溶胶感染C57BL/6J小鼠模型，系统比较了Bov342与VN1203的致病机制差异。研究采用气溶胶暴露系统模拟自然感染途径，结合病毒滴定、免疫组化、细胞因子检测和全基因组测序等技术，揭示了两种毒株在神经侵袭性上的显著差异。

C57BL/6J小鼠显示剂量依赖性发病特征
实验设计采用三组不同剂量（10²-10⁴ TCID₅₀）的气溶胶暴露。结果显示，Bov342感染小鼠在48小时内即出现活动减少，而VN1203组症状延迟。值得注意的是，Bov342组小鼠表现出震颤和共济失调等神经症状，VN1203组则以呼吸急促为主。所有Bov342感染组均达到终点标准（死亡率100%），而低剂量VN1203组有部分存活，提示Bov342感染剂量下限更低。

组织嗜性与病毒复制差异
通过检测脑、鼻甲和肺组织中的病毒载量，发现Bov342在脑组织的复制效率显著高于VN1203（22/24 vs 10/24阳性样本）。免疫组化显示，Bov342感染小鼠的嗅球、大脑皮层等区域存在广泛流感核蛋白（NP）抗原，而VN1203仅零星分布。更惊人的是，Bov342还在脉络丛、视网膜甚至内耳等非典型组织中检测到病毒复制迹象。

差异化的免疫应答
转录组分析显示，Bov342感染引发脑部强烈的I型（Ifna5/Ifnb）、II型（Ifng）干扰素和炎症因子（IL-6/TNF-α）上调，而VN1203组无此反应。肺组织中，VN1203诱导更高水平的Th1型细胞因子（IFN-γ/IL-2），Bov342则更易触发趋化因子CXCL1的释放。主成分分析（PCA）进一步证实，两种毒株引发的宿主应答模式存在显著分离。

分子机制探索
全基因组测序发现，Bov342的PB2蛋白携带M631L突变（而非VN1203的E627K），该突变可能通过增强人源ANP32A蛋白介导的病毒聚合酶活性，促进神经组织复制。但研究未发现与神经嗜性直接相关的稳定单核苷酸多态性（SNP）。

这项研究首次系统揭示了牛源H5N1毒株的神经侵袭特性，其突破"呼吸道局限"的复制能力可能增加跨物种传播风险。尽管当前人类感染病例症状较轻，但病毒在奶牛等哺乳动物中的持续进化值得警惕。研究还提示，C57BL/6J小鼠对Bov342的敏感性高于BALB/c小鼠，说明宿主遗传因素可能影响感染结局。这些发现为H5N1的防控策略提供了重要依据：未来疫苗和抗病毒药物研发需特别关注病毒的神经嗜性变异，而气溶胶感染模型的建立为评估传播风险提供了标准化平台。

值得注意的是，该研究的结论存在模型局限性——人类尚未报告H5N1中枢神经系统感染病例，且奶牛自然感染中未见神经症状。这可能暗示病毒在小鼠中的神经侵袭性存在"物种特异性"。未来研究需进一步解析PB2-M631L等突变的功能机制，并在非人灵长类模型中验证发现。随着H5N1病毒持续在哺乳动物中传播，此类跨物种比较研究将为预测下一次流感大流行提供关键科学线索。