KCNQ1功能缺失突变通过双重机制激活Wnt/β-catenin信号通路破坏上皮稳态

研究人员针对KCNQ1钾通道在多种上皮癌中的功能缺失突变（LOF）展开研究，发现其通过触发MET受体（绕过Frizzled/LRP6复合体）及抑制DKK-1、Wif-1等Wnt通路负调控因子，双重激活β-catenin信号，导致结肠类器官隐窝结构紊乱和增殖异常。该研究揭示了离子通道调控上皮稳态的新机制，为癌症靶向治疗提供新思路。

　　

钾离子通道KCNQ1（一种具有抑癌功能的蛋白）的癌症相关功能缺失突变（LOF），被发现通过独特双重机制扰乱Wnt/β-catenin信号通路。一方面，这些突变绕过经典Frizzled/LRP6受体复合物，直接激活MET受体来驱动β-catenin转录活性；另一方面，它们显著抑制Wnt信号关键负调控因子DKK-1、Wif-1和NKD-1的表达，使得Wnt配体刺激下的通路激活被异常放大。

在结肠类器官模型中，这种信号紊乱表现为隐窝结构破坏和细胞增殖失控，直接证实了KCNQ1突变对上皮稳态的破坏作用。研究首次阐明离子通道通过非电生理调控方式影响Wnt信号网络，为理解上皮癌发生机制及开发靶向干预策略开辟了新视角。